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12.9/Q1,宁波大学 + 郑州大学联合揭秘!meRIP-seq+RNA-seq 破解 m⁶A-KDM6B-JAK1 轴,逆转动脉粥样硬化新靶点诞生!

2026-03-31 10:41:39

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中文标题：METTL3/RBM15增强Kdm6b mRNA的稳定性，促进STAT1介导的巨噬细胞活化和动脉粥样硬化

发表期刊：SPRINGER NATURE

发布时间：2025年12月

影响因子：12.9

研究背景

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动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病的核心病因，巨噬细胞活化在其进展中起关键作用。m⁶A 修饰参与巨噬细胞功能调控，但在巨噬细胞分化、活化过程中的动态调控网络尚未明确。KDM6B 作为组蛋白去甲基化酶，其在 AS 中是否受 m⁶A 修饰调控及具体机制亟待探究。

研究方法

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结合 meRIP-seq 和 RNA-seq 解析巨噬细胞分化（GM-CSF 诱导）与活化（IFN-γ 刺激）过程中 m⁶A 修饰谱；通过 Western blot、Co-IP、RIP-qPCR 验证分子相互作用；利用基因沉默、药物干预（METTL3 抑制剂 STM2457、KDM6B 抑制剂 GSKJ1）探究通路机制；构建巨噬细胞特异性 Kdm6b 敲除（CKO）小鼠模型，结合流式细胞术、组织染色评估体内 AS 进展；通过共培养实验分析巨噬细胞与细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的相互作用。

研究结果

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巨噬细胞分化与活化过程中 m⁶A 修饰动态变化

meRIP-seq 显示，巨噬细胞分化阶段（0D→3D→5D），m⁶A 修饰位点密度和含 m⁶A 修饰的 mRNA 数量逐渐增加，富集于免疫炎症、JAK-STAT 等通路（图 1a-e）；活化阶段（IFN-γ 刺激），m⁶A 修饰与 mRNA 表达呈正相关，特异性调控 Stat1、Kdm6b 等促炎基因及表观遗传酶（图 2d、i），证实 m⁶A 修饰的阶段特异性调控作用。

METTL3/RBM15 通过 m⁶A 修饰稳定 Kdm6b mRNA

IFN-γ 刺激后，METTL3 与 Kdm6b mRNA 结合增强，RBM15 结合减弱（图 5a）；METTL3 抑制剂 STM2457 可降低 Kdm6b mRNA 的 m⁶A 修饰及稳定性（图 5b、d），而 Ythdc1/2 作为 m⁶A 阅读蛋白，可促进 Kdm6b mRNA 稳定（图 5f-g），表明 m⁶A 修饰通过 METTL3/Ythdc1/2 轴调控 Kdm6b 表达。

KDM6B 通过去甲基化 JAK1 促进 STAT1 磷酸化

KDM6B 抑制剂 GSKJ1 可抑制 IFN-γ 诱导的巨噬细胞脂质摄取、ROS 产生（图 3a-b），并阻断 STAT1 磷酸化（图 3f）。机制上，KDM6B 与 JAK1 相互作用并使其去甲基化，促进 JAK1 磷酸化，进而激活 STAT1（图 4c-e），且该过程依赖 KDM6B 的去甲基化活性。

KDM6B 介导的巨噬细胞活化促进 CTL 毒性，加速 AS 进展

共培养实验显示，IFN-γ 活化的巨噬细胞可增强 CTL 毒性（PD-1+GZMB + 细胞比例升高），而 KDM6B 或 STAT1 抑制可逆转该效应（图 6d-e）。巨噬细胞特异性 Kdm6b 敲除小鼠中，主动脉 AS 病灶面积缩小，胶原沉积和巨噬细胞浸润减少，CTL 活化比例降低（图 7a-g），证实 KDM6B 通过调控巨噬细胞 - CTL 相互作用加速 AS。