IF20.4!郑州大学研究登上Cell头条!于政权团队揭示睡眠障碍引发肠道功能障碍!

标题：睡眠障碍引发迷走神经回路的异常激活，并诱导肠道干细胞功能障碍

发表期刊：Cell Stem Cell

发表时间：2026年1月5日

影响因子： IF20.4

睡眠障碍与许多慢性疾病的发病机制有关，包括慢性胃肠道疾病。然而，将睡眠障碍诱导的异常神经信号从大脑传递到肠道的机制仍然难以捉摸。

1.构建模型与表型观察：通过构建急性睡眠剥夺小鼠模型，观察肠道病理变化及肠道干细胞功能是否受损。

2.分子筛选与通路鉴定：结合蛋白质组学与靶向代谢组学，筛选介导睡眠剥夺效应的关键分子，锁定5-羟色胺失衡及氧化应激为核心环节。

3.靶点验证与细胞机制：利用单细胞测序、基因敲除小鼠及药理学手段，证实肠道干细胞通过受体HTR4响应5-HT，并引发下游应激反应。

4.上游神经溯源：运用神经示踪、化学遗传学及光纤记录技术，逐级追溯调控肠道5-HT的上游中枢，鉴定出迷走神经背核是关键脑区。

5.通路机制解析：阐明迷走神经背核通过迷走神经释放乙酰胆碱，进而调控肠道5-HT释放与重摄取的完整分子机制。

睡眠剥夺导致小鼠小肠绒毛和隐窝缩短、增殖细胞减少。

潘氏细胞减少，而肠嗜铬细胞扩张。Lgr5+ 和Olfm4+ ISCs数量显著减少，细胞迁移速度减慢，肠道类器官形成能力下降。辐射后SD小鼠肠道再生能力受损（图1）。

图1. 短期SD显著损害ISC功能并破坏肠上皮细胞更新

蛋白质组学显示SD富集了应激与干细胞调控通路。隐窝中p-elf2α上调，形成应激颗粒，整合应激反应效应器上调，自噬增强。K48泛素化增加。

肠道ROS水平升高，伴DNA损伤和抗氧化能力下降。抗氧化剂处理可改善表型（图2）。

图2. 短期SD通过激活翻译应激反应损害ISCs

靶向代谢组学显示SD小鼠肠道5-HT升高，血清和肠道5-HT水平上升，5-HT+ EC细胞增多。

体外5-HT处理类器官诱导ROS累积并抑制生长。体内注射5-HT模拟SD表型。Tph1敲除小鼠在SD后表型改善（图3）。

图3. 急性SD破坏5-HT稳态并诱导肠道氧化应激

单细胞测序表明Htr4是ISCs中主要5-HT受体。SD后HTR4上调。HTR4激动剂模拟SD负面效应，而拮抗剂或肠上皮Htr4敲除可改善损伤（图4）。

图4. 肠上皮细胞（ISCs）通过其受体HTR4对5-羟色胺（5-HT）作出反应

双侧迷走神经切断术阻断了SD对肠道的影响及5-HT升高。ChAT+ 神经纤维环绕肠道上皮（图5）。

图5. VN激活可激活SD及肠道

SD小鼠肠道ACh升高。注射ACh模拟SD表型。毒蕈碱受体拮抗剂保护小鼠并阻止5-HT升高。

肠上皮主要表达Chrm3，其敲除小鼠在SD后无损伤。ACh促进EC细胞释放5-HT并抑制其再摄取（图6）。

图6. Ach水平升高导致肠道内5-HT过度蓄积

结合c-Fos染色与病毒示踪，仅迷走神经背核同时被SD激活且投射到肠道。光纤记录显示SD后迷走神经背核神经元活性持续升高。化学遗传学激活迷走神经背核神经元模拟SD效应，抑制该核团则阻断SD效应（图7）。

图7. DMV 是中枢神经系统（CNS）中介导肠道对糖皮质激素（SD）调节的区域

本研究揭示睡眠干扰通过激活迷走神经背核-迷走神经通路，释放乙酰胆碱促进肠道5-羟色胺释放并抑制其再摄取。过量5-羟色胺作用于肠道干细胞受体HTR4，诱发活性氧累积及翻译应激反应，导致肠道干细胞功能障碍与肠道损伤。

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