Nature | 郑州大学校长李蓬院士联手北大/清华团队揭示肝脏脂质代谢新机制,内质网膜蛋白CLCC1指挥磷脂跨膜运输,维持全身代谢平衡
脂质的合成、储存和动员对细胞和系统稳态至关重要。内质网（ER）是细胞脂质合成与分泌的核心枢纽，特别是在代谢活跃的肝细胞和肠道上皮细胞中。脂蛋白的组装需磷脂跨 ER 膜转运至管腔载脂蛋白 B（APOB），但该过程的调控机制未明确。
2026年02月25日，北京大学陈晓伟教授、郑州大学校长李蓬院士、清华大学徐俐副研究员及北京大学郭强研究员作为共同通讯作者在《Nature》期刊发表研究论文：“CLCC1 Governs ER Bilayer Equilibration to Maintain LipidHomeostasis”，北京大学吴凌志博士、清华大学王剑琴博士和北京大学王雅伟博士为共同第一作者。
研究聚焦ER磷脂跨双层平衡的调控机制，鉴定出 ER 蛋白CLCC1为脂质稳态的核心调控因子，揭示了其与 TMEM41B 协同调控磷脂翻转、脂蛋白生物发生及肝脏代谢稳态的分子与生理机制，研究从细胞、动物、人类遗传多态性三个层面展开，结合多种生物化学、细胞生物学和影像学技术，明确了 CLCC1 的功能与作用机制，为代谢功能障碍相关肝脂肪性肝炎（MASH）等疾病的研究提供了新靶点。
一、研究背景：ER 脂质代谢的关键科学问题
1. 磷脂翻转酶TMEM41B是 ER 磷脂跨双层平衡的关键因子，肝脏 TMEM41B 缺失会阻断极低密度脂蛋白（VLDL）生物发生，诱导脂质过度合成并加速代谢功能障碍相关肝脂肪性肝炎（MASH）发病，但其调控因子未知。
2. 脂代谢紊乱是心代谢疾病的主要危险因素，而 ER 膜磷脂失衡与脂滴异常形成的关联尚未被系统解析。
二、TMEM41B 缺失诱导巨型内质网包裹脂滴（geLDs） 形成
1. 形态学特征：通过 TEM 和 cryo-ET 发现，TMEM41B 敲除小鼠肝细胞中形成直径约1 μm的 geLDs（野生型脂滴为胞质分布，平均 ER 管腔宽度 50 nm），geLDs 由无核糖体的光滑 ER 双层膜包裹，膜磷脂存在胞质 / 管腔叶失衡。
2. 分子特征：geLDs 缺乏经典胞质脂滴（cLDs）标志物PLIN2，富集 ER 膜蛋白（如 SIGMAR1、细胞色素 b5），且缺失 VLDL 核心结构蛋白 APOB，仅含载脂蛋白 APOE。
3. 磷脂失衡验证：薄层层析（TLC）显示，geLDs 的磷脂含量仅为同尺寸 cLDs 的1.5N（理论匹配膜为 3N），证实 ER 膜管腔侧存在磷脂短缺。
三、CLCC1 的鉴定：geLDs 富集的 ER 膜蛋白，与 TMEM41B 协同作用
1. 筛选与鉴定：通过 geLDs 富集蛋白质组、TMEM41B 互作组和 SURF4 互作组的交集分析，鉴定出CLCC1为核心候选蛋白，其在 geLDs 周围的 ER 膜中高度富集。
2. 相互作用验证
（1）串联亲和纯化和免疫共沉淀证实 CLCC1 与 TMEM41B 形成内源性蛋白复合物；
（2）肝脏 CLCC1 敲除会导致 TMEM41B 蛋白水平下调（转录水平不变），证实 CLCC1 对 TMEM41B 的蛋白稳定性至关重要。
3. 人类遗传关联：基于 GLGC 数据库的 GWAS 分析显示，人类CLCC1 基因 rs149700491 位点与血浆血脂水平显著相关，其中与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的关联最显著，该位点次要等位基因频率在欧亚人群中均低于 0.01。
四、CLCC1 缺失的细胞与动物表型：脂质代谢紊乱与 MASH 加速发病
1. 细胞表型：CRISPR 敲除 CLCC1 会重现 TMEM41B 缺失的表型，即 geLDs 形成、磷脂跨膜翻转受损、APOB 脂化失败，VLDL 合成受阻。
2. 小鼠体内表型（AAV 介导的肝脏 CLCC1 急性敲除）
检测指标 | 敲除 CLCC1 小鼠表型 |
空腹血浆甘油三酯 | 降至近零 |
血浆 VLDL/LDL | 完全耗竭 |
血浆总胆固醇 | 显著降低 |
肝脏重量 / 体重比 | 增加近 1 倍 |
肝脏甘油三酯含量 | 显著升高 |
血浆 ALT（肝损伤指标） | 大幅升高 |
3.病理表型：肝脏 CLCC1 敲除小鼠在无高脂饮食诱导的 4 周内快速发展为 MASH，表现为肝细胞气球样变、肝纤维化、免疫细胞浸润，肝脏密度降低可浮于水面，上述表型可通过回补 CLCC1 完全挽救。
五、CLCC1 的分子机制：调控 TMEM41B 介导的 ER 磷脂跨双层平衡
1. CLCC1 的结构与定位：AlphaFold3 预测 CLCC1 形成环状寡聚体，其管腔域是寡聚化和定位于 geLDs 周围失衡 ER 膜的关键；缺失管腔域的 CLCC1 无法寡聚化，也不能挽救 geLDs 形成。
2. 招募 TMEM41B 至失衡 ER 膜：CLCC1 是 TMEM41B 定位于磷脂失衡 ER 膜的必要条件，CLCC1 敲除后，外源性 TMEM41B 无法被招募至 geLDs 周围，磷脂翻转功能丧失。
3. 调控磷脂翻转活性
（1）细胞水平：CLCC1 敲除导致 ER 胞质侧磷脂（PC）蓄积，磷脂翻转效率下降（低于 TMEM41B 敲除但显著高于野生型）；
（2）体外实验：CLCC1 本身无磷脂翻转酶活性，但与 TMEM41B 形成复合物后，可使 TMEM41B 的磷脂翻转活性显著增强，且无脂双层渗漏。
4. 遗传上位性分析：CLCC1 与 TMEM41B 双敲除小鼠的肝病理表型未比 TMEM41B 单敲除加重，证实二者作用于同一磷脂翻转通路；而 CLCC1 与 SURF4 双敲除表型与 CLCC1 单敲除一致，证实 CLCC1 作用于 SURF4 介导的脂蛋白转运上游。
六、CLCC1 拮抗脂质诱导的 ER 应激，缓解肥胖相关肝损伤
1. CLCC1 与脂质应激的关联：油酸处理的野生型肝细胞中，CLCC1 会重新定位至脂滴周围，形成短暂的磷脂失衡 ER 膜，提示 CLCC1 参与生理状态下的脂质应激响应。
2. 肥胖模型中的表达变化：高脂饮食（HFD）和 ob/ob 肥胖小鼠的肝脏中，CLCC1 和 TMEM41B 蛋白水平均下调约 50%，与肝脏脂质蓄积和 ER 膜失衡相关。
3. 过表达的治疗效果：AAV 介导的肝脏 CLCC1 过表达可显著缓解 ob/ob 小鼠的肝脏脂质蓄积（甘油三酯降低）、肝损伤（血浆 ALT/AST 下调）和肝纤维化，同时上调 TMEM41B 蛋白水平，抑制脂合成酶（如 LIPIN1）的表达。
七、研究意义与结论
1. 机制意义：首次阐明了 CLCC1 作为 TMEM41B 的调控因子，通过识别 ER 膜磷脂双层失衡、招募并增强 TMEM41B 的磷脂翻转活性，维持 ER 膜的动态平衡，填补了 ER 磷脂跨双层转运调控机制的空白。
2. 生理意义：证实 ER 磷脂翻转是脂蛋白生物发生、细胞脂质分配和全身脂质稳态的核心环节，CLCC1 是脂代谢稳态的关键调控因子。
3. 临床意义：发现 CLCC1 基因遗传变异与人类血浆血脂水平相关，肝脏 CLCC1 过表达可缓解肥胖相关肝损伤，为 MASH、高胆固醇血症等脂代谢相关疾病提供了新的潜在治疗靶点。
4. 延伸意义：ER 磷脂翻转参与自噬、病毒感染等多种生物学过程，本研究为解析 CLCC1 在其他生理病理过程中的功能奠定了基础。
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