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NC | 郑州大学董子钢团队揭示m⁶A依赖的INCENP/CDCA8翻译调控决定食管癌新辅助化疗敏感性

2026-05-23 07:22:46

新辅助化疗（NACT）已成为食管鳞癌、肺癌及乳腺癌等多种实体瘤术前标准治疗策略，其中紫杉醇联合铂类方案应用最为广泛。然而，食管鳞癌对该方案的有效率仅为50%-60%，近半数患者不仅无法从NACT中获益，反而可能因治疗延误而面临肿瘤进展风险。因此，阐明NACT耐药的分子机制并建立可靠的疗效预测生物标志物，是当前肿瘤个体化治疗亟待解决的关键问题。

图1. 分子机制模式图（图源：NC）

近日，郑州大学董子钢教授、赵四敏副研究员团队在Nature Communications发表研究，系统揭示了染色体过客复合体核心组分INCENP与CDCA8在NACT耐药中的驱动作用，并阐明了METTL3-YTHDF3-eIF3A轴通过m⁶A修饰依赖的方式促进二者翻译的分子机制。该研究为NACT疗效预测及联合治疗提供了新靶点。

研究者首先对接受紫杉醇联合顺铂新辅助化疗的食管鳞癌患者肿瘤组织进行转录组测序。基因本体论及KEGG富集分析显示，差异表达基因显著富集于细胞分裂调控及m⁶A RNA结合相关通路。在此基础上，通过YTHDF3敲降细胞系的蛋白质组学分析并结合临床样本免疫组化验证，研究者锁定INCENP与CDCA8为YTHDF3下游的关键功能分子。在NACT非缓解者肿瘤组织中，INCENP、CDCA8及YTHDF3的蛋白水平均显著升高，且三者表达呈正相关，高表达与患者疾病进展及更短的无进展生存期显著相关。

功能实验表明，在食管鳞癌细胞系中，INCENP或CDCA8的敲降可显著降低紫杉醇与顺铂的半数抑制浓度，抑制克隆形成，并在小鼠异种移植模型中增强化疗药物的抑瘤效果。相反，二者的过表达则诱导耐药表型。机制层面，YTHDF3敲降导致细胞周期G2/M期阻滞及异常多极纺锤体形成，而外源回补野生型YTHDF3可逆转上述表型，但m⁶A结合缺陷的YTHDF3突变体则无此作用，提示YTHDF3以m⁶A依赖方式调控有丝分裂进程。

进一步研究发现，INCENP与CDCA8的mRNA均存在METTL3催化的m⁶A修饰。通过SRAMP预测联合meRIP-qPCR验证，研究明确了INCENP 5’UTR区域第113位GGACT基序及CDCA8 3’UTR区域第1041位GGACT基序为关键的m⁶A修饰位点。RIP-qPCR与双荧光素酶报告实验证实，YTHDF3通过识别这两个m⁶A位点，招募eIF3A至目标mRNA，从而促进INCENP与CDCA8的翻译效率，而上述过程并不影响mRNA的丰度。此外，METTL3敲降同样导致INCENP与CDCA8蛋白表达下调及多极纺锤体形成，证实了m⁶A修饰在该调控轴中的上游地位。

值得注意的是，研究者还发现YTHDF3小分子抑制剂Ebselen可模拟YTHDF3敲降的效应，诱导G2/M阻滞及多极纺锤体形成，并在体内与紫杉醇或顺铂联用时显著增强抗肿瘤活性。这提示靶向YTHDF3或其下游效应分子INCENP/CDCA8，有望成为逆转NACT耐药的潜在联合治疗策略。

最后，研究者将上述发现拓展至肺癌与乳腺癌患者队列。在术前接受紫杉醇联合顺铂方案新辅助化疗的肺鳞癌及乳腺癌患者穿刺活检样本中，非缓解者肿瘤组织同样呈现INCENP、CDCA8及YTHDF3的高表达，且三者联合预测NACT反应的工作特征曲线下面积达到了0.8以上，显示了跨癌种的预测潜力。（见下图）

图2.INCENP 和 CDCA8 可作为多种癌症类型中对新辅助化疗反应不佳的预测因子（图源：NC）

综上，该研究构建了从m⁶A表观转录调控到肿瘤化疗耐药的完整证据链：METTL3介导的INCENP与CDCA8 mRNA m⁶A修饰，被阅读蛋白YTHDF3识别并通过eIF3A促进其翻译，进而维持正常有丝分裂进程，赋予肿瘤细胞对紫杉醇及顺铂的抵抗能力。INCENP与CDCA8不仅可作为预测NACT疗效的候选生物标志物，其调控轴更代表了克服实体瘤化疗耐药的新型干预节点。未来，联合YTHDF3抑制剂与常规化疗方案，或将为食管鳞癌、肺癌及乳腺癌患者带来真正的治疗获益。

通讯作者介绍

董子钢，公共卫生学博士，教授，博士研究生导师。郑州大学学术副校长兼医学院院长。负责医学与医院管理。主持医学院行政工作，分管医院管理办公室。在《Nature》、《Science Signaling》等期刊上发表450篇学术论文，引用超过30,000次。担任《Cancer Research》等多种癌症研究领域权威杂志的编委或副主编。与Nature出版集团签约创办《npj Precision Oncology》杂志。获得明尼苏达大学最高荣誉MCKnight讲座教授。1999年Gallo奖。2008年获美国国立卫生研究院Merit奖。2012年，获得美国癌症研究院Nutrition and Cancer明星奖。2013年获得明尼苏达大学I. J. Holton讲座教授。2014年，获河南省政府黄河友谊奖。2016年，获得美国亚裔癌症学会杰出贡献奖。

赵四敏，副研究员，医学博士，郑州大学硕士生研究生导师。中国医疗器械协会病理专委会委员，河南省研究型医院学会分子肿瘤专业委员会委员，郑州大学临床一流学科高层次人才项目获得者。长期致力于多种肿瘤病因及分子机制研究，明确慢性压力促进肿瘤发生发展和影响新辅助治疗响应的分子机制，进一步通过构建的类器官和PDX评价体系进行新辅助联合治疗的有效性评价，获得多种有效的新辅助治疗候选方案。主持国家自然科学基金、河南省科技攻关项目、省部共建重点项目等基金。在Nature Communictations、PNAS、Cancer Res、Oncogene、Ebiomedicine等期刊发表SCI论文20余篇。获批发明专利3项。