郑州大学国自然青年基金突破性成果|解析七氟醚诱发术后认知障碍双重分子调控机制

第一部分系统验证LncRNA NEAT1/miR-124-3p/TRAF6 炎症调控轴。Barnes 迷宫行为学结果证实，A/S 处理老年小鼠空间学习与长期记忆显著受损，表现为逃生潜伏期延长、错误探洞次数增多；脑组织分子检测显示模型组 lncRNA NEAT1 表达显著上调，miR-124-3p 表达下调，同步伴随 TRAF6、小胶质活化标志物 IBA1 及促炎因子 IL-1β、IL-6 大量蓄积。体外衰老 BV2 细胞重复验证该表达变化趋势，双荧光素酶报告实验直接证明 lncRNA NEAT1 可海绵吸附 miR-124-3p，而 miR-124-3p 可靶向结合 TRAF6 3'UTR 抑制其转录。基因干预实验进一步证实：敲低 NEAT1 可恢复 miR-124-3p 水平，抑制 TRAF6 通路活化，下调 IL-1β、IL-6 释放；抑制 miR-124-3p 则会逆转上述保护效应，加剧小胶质细胞促炎表型转化，完整明确该 ceRNA 轴介导七氟醚诱导神经炎症的分子逻辑。

第二部分创新性揭示MPC1 依赖的乳酸代谢重编程 - 组蛋白乳酰化表观通路。团队发现七氟醚暴露显著下调线粒体丙酮酸转运蛋白 MPC1/MPC2 表达，阻断丙酮酸进入线粒体氧化磷酸化，迫使小胶质细胞转向糖酵解代谢，造成胞内乳酸大量堆积。乳酸蓄积驱动全基因组组蛋白乳酰化修饰升高，尤以 H4K12la 修饰变化最为显著。CUT&Tag 测序联合 KEGG 富集分析证实，H4K12la 大量富集于 Prkca 基因启动子区域，上调 PRKCA 信号通路，协同激活 HIF-1 通路，持续放大小胶质细胞炎症反应。体内外回补实验形成闭环证据：过表达 MPC1、使用乳酸特异性抑制剂 FX11 均可降低乳酸水平、减弱组蛋白乳酰化修饰，抑制 TNF-α、IL-6、IL-1β 释放，同时减少神经元凋亡，改善老年小鼠认知损伤；反之 MPC1 表达缺失会加剧糖酵解与炎症级联反应。两条通路并非完全独立，lncRNA NEAT1 介导的炎症通路可与 MPC1 调控的代谢表观网络相互协同，共同放大七氟醚神经毒性，加速 POCD 病理进程。