郑州大学,第一单位,校史首篇Nature Catalysis!

第一作者：Chao Lei, Wen Lu, Tingting Shen

通讯作者：陈学年、马艳娜、魏东辉

通讯单位：郑州大学

1、研究背景：碳硼烷（C₂B₁₀H₁₂）作为具有三维芳香性的硼簇化合物，在材料化学、药物研发及硼中子俘获治疗领域展现巨大潜力。碳硼烷含硼量高，是硼中子俘获治疗的潜在候选材料。开发碳硼烷引入有机分子的新方法具有重要意义。

2、核心难点：由于B-H键极性弱且存在十个等效B-H键，其硼顶点选择性官能化尤其是不对称催化反应仍极具挑战。传统迈克尔加成反应可高效构建β-手性中心，但α-手性中心的逆向反迈克尔加成反应却鲜有报道。

3、研究切入点：基于前期发现——软亲电体Pd(II)可优先活化碳硼烷B-H键，提出假设：通过Pd(II)与手性磷酸（CPA）形成手性催化剂，可能实现碳硼烷作为亲核试剂与α,β-不饱和羧酸的逆向加成。选择HFIP为溶剂可促进B-H键活化，并以间位碳硼烷为模型底物进行条件筛选。

1.规律推测：在钯(II)催化条件下，碳硼烷与α,β-不饱和羰基化合物有望发生不对称迈克尔加成反应。

2.共同催化：在乙酸钯与手性磷酸（CPA）的共同催化下，碳硼烷与α,β-不饱和羧酸反应可高选择性生成α-加成产物。

3.机理验证：结合实验与计算化学研究，阐明了该反应的机理及对映选择性的来源，证实稳定五元钯环中间体的形成是实现逆向选择性的关键。

图 1| 碳硼烷的应用以及催化不对称迈克尔加成和反迈克尔加成

图 2｜配体筛选

图 2 配体筛选

小结：通过系统筛选手性配体，发现BINOL衍生的6,6'-二苯基手性磷酸（L11）效果最优，在0°C空气中反应12小时，能以87%收率和95%对映选择性获得目标产物。强配位性配体（如BINAP）会完全抑制反应，表明缺电子Pd(II)物种对反应启动至关重要。

图 3｜底物拓展

图 3 底物拓展

反应条件: m-碳硼烷(0.105mmol)、a、3-不饱和羧酸 (0.1 mmol) 、 Pd (OAc) (0.005 mmol, 5 mol%) 、 L11 (0.01 mmol，10mol%)置于HFIP(5ml)中，在空气氛围下进行反应，所得产物经分离后，其ee和de值通过手性分析法进行测定HPLC。

小结：对位/间位/邻位取代的肉桂酸衍生物均适用（产物1-25），含吸电子基团时对映选择性更优（最高95% e.e.）。β-烷基取代丙烯酸（28-30）、生物活性分子衍生物（38-45）均可顺利转化，彰显优异官能团耐受性。

图 4｜碳硼烷底物

图 4 碳硼烷底物

反应条件: 碳硼烷(0.105 mmo)、4-硝基肉桂酸(0.1mmol)、Pd (OAc)(0.005 mmol, 5mol%)、Ll (0.01mmol，10mol%)置于HFIP(5ml)中，在空气氛围下进行。所分离产物的收率和e.e.值均通过手性高效液相色谱法测定。

小结：邻位/间位/对位碳硼烷均适用，其中邻位碳硼烷的C-芳基取代衍生物可获得99% e.e.（55-63）。B(9)位选择性最高达9:1（B9/B8），单C-取代碳硼烷仍保持高对映选择性（66-67）。

图 5｜应用研究

图 5 应用研究

图5a：克级反应; 图5b：标记为2B的产物合成; 图5c，手性a-碳硼烷羧酸的转化

小结：克级反应收率达86%，¹⁰B标记产物可用于硼中子俘获治疗。羧基可转化为酯（80）、酰胺（81）等衍生物，手性中心在酸碱条件下保持稳定，为药物分子修饰提供新途径。

图 7｜机理研究

图 7 DFT计算

图7a：对照实验；图7b，氘标记实验。图7c，不同复合物的BNMR图谱。图d,CH,CN(c=0.1mgml1)中(S) -46(蓝色)和(R) -46(红色)的圆二色谱光谱以及(S)-48和(R)-48的分子结构。可能的区域和立体选择性路径的相对吉布斯能量分布情况，采用IEF-PCMary//M06-L/Lanl2DZa/6-31G(d.p)/EF-PCM (a)水平

小结：通过氘代实验与DFT计算，证实反应经历协同金属化-去质子化（CMD）机制：Pd(II)先活化B-H键形成Pd-B中间体，随后烯烃配位并迁移插入形成五元环钯中间体（M2），最终通过协同去金属化/质子化完成α-选择性加成。非共价相互作用分析表明，TS2S-α过渡态中B-H···π等弱相互作用更强，导致S构型路径更优。