郑州大学陈学年/马艳娜/魏东辉等人【Nat. Catal.】钯催化的α,β-不饱和羧酸与碳硼烷的不对称反Michael型加成反应
研究背景
不对称Michael加成反应是构建β-手性中心的重要方法，但其逆反应——即亲核试剂对α,β-不饱和羰基化合物的α-加成（反Michael型加成）则鲜有报道，且具有重要合成价值。碳硼烷作为一种三维芳香性硼簇化合物，在药物化学和材料科学中具有广泛应用潜力，但其硼顶点选择性官能化、特别是催化不对称B–H官能化极具挑战。以往研究多集中于碳硼烷作为亲核试剂参与反应，而将其作为Michael供体、尤其是实现不对称催化α-加成尚未实现。近日，郑州大学陈学年、马艳娜、魏东辉团队在Nature Catalysis期刊上发表了题为“Palladium-catalysed asymmetric anti-Michael-type addition of α,β-unsaturated carboxylic acids with carboranes”的论文。发展了钯催化、手性磷酸（CPA）为配体的α,β-不饱和羧酸与碳硼烷的不对称反Michael加成反应。以六氟异丙醇（HFIP）为溶剂，通过Pd(II)催化的协同金属化-去质子化（CMD）机制活化B-H键，实现了碳硼烷对羧酸α位点的精准加成，构建α-手性碳硼烷羧酸。该反应对邻/间/对碳硼烷均表现出优异的B(9)位点选择性和α-区域选择性，底物适用范围广（涵盖肉桂酸衍生物、烷基取代丙烯酸及生物活性分子衍生物），对映选择性高达99% ee。DFT计算揭示了反应通过五元钯环中间体实现α-选择性，弱B-H···π和LP···π相互作用主导立体控制。首次实现碳硼烷参与的不对称反Michael加成：突破了碳硼烷作为亲核试剂与α,β-不饱和羰基化合物的直接不对称加成，填补了该领域空白。
独特的α-区域选择性：与传统Michael加成的β-位点不同，该反应通过五元钯环中间体实现羧酸α-位点的精准修饰，为α-手性羧酸合成提供了新途径。
优异的位点选择性：对o/m-碳硼烷表现出良好的B(9)位点选择性（B9/B8 = 9:1），且适用于惰性的p-碳硼烷，拓展了碳硼烷功能化范围。
卓越的立体控制：6,6'-二苯基取代的BINOL磷酸配体（L11）通过多重弱相互作用（B-H···π、C-H···π、LP···π）实现高达99% ee的对映选择性控制。
生物应用导向的合成价值：成功实现¹⁰B富集碳硼烷的标记合成，产物可进一步转化为醇、酯、酰胺等衍生物，为BNCT药物开发提供手性砌块。
深入的机理阐释：结合氘代标记、动力学研究和DFT计算，阐明了CMD机制、α-选择性起源及立体控制因素，为相关反应设计提供理论指导。
该研究成功开发了钯催化的不对称反Michael加成反应，实现了碳硼烷与α,β-不饱和羧酸的高效偶联，为构建α-手性碳硼烷羧酸提供了通用方法。该反应通过协同金属化-去质子化机制活化B-H键，利用五元钯环中间体实现独特的α-区域选择性，并借助手性磷酸配体的精细结构调控获得优异的对映选择性。这一策略不仅拓展了碳硼烷化学的功能化边界，也为不对称催化中"软亲核试剂-软亲电试剂"匹配原则提供了新范例。展望未来，该催化体系可进一步拓展至其他不饱和体系（如α,β-不饱和酰胺、酯及酮类），并探索与烯烃、炔烃的多样化交叉偶联。将碳硼烷替换为其他硼簇（如碳硼烷衍生物、金属碳硼烷）有望丰富手性簇合物的结构多样性。在应用层面，基于该反应构建的α-手性碳硼烷分子可定向优化用于硼中子俘获治疗的靶向药物，其三维芳香性及手性特征有望增强与生物靶点的特异性相互作用。此外，将计算指导的配体设计与高通量筛选相结合，可进一步提升反应效率并拓展至工业化生产规模。
Lei, C., Lu, W., Shen, T. et al. Palladium-catalysed asymmetric anti-Michael-type addition of α,β-unsaturated carboxylic acids with carboranes. Nat. Catal., (2026), doi.org/10.1038/s41929-026-01480-4.链接：https://doi.org/10.1038/s41929-026-01480-4以上内容均为小编个人观点，仅供参考，如有不当之处，敬请批评指正！
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