郑州大学团队力作:Notch 信号介导肿瘤微环境免疫逃逸,这些靶向策略已进入临床!
- 2026-02-06 06:30:53
郑州大学团队力作:Notch 信号介导肿瘤微环境免疫逃逸,这些靶向策略已进入临床!
Notch 信号如何重塑肿瘤微环境？既能促癌又能抑癌的双重特性藏着怎样的治疗密码？靶向它的新型疗法已显临床突破，为癌症免疫治疗开辟新路径，解锁更多治愈可能！生信维度 将带大家拆解一个看似复杂的概念，让你在5分钟内掌握其核心。 
01 引言 
肿瘤微环境（TME）由肿瘤细胞、免疫细胞等构成，其动态变化主导肿瘤发生、免疫逃逸等关键进程。Notch 信号通路作为保守的细胞通讯机制，可通过经典与非经典途径调控细胞命运，在 TME 中兼具促癌与抑癌双重功能。本文将结合文献图表，解析该通路的调控机制、核心研究发现及靶向治疗策略。 
文献介绍 
中文标题：肿瘤微环境中的Notch信号通路：最新进展与靶向治疗 发表期刊：Molecular cancer 发表时间：2026-01-20 影响分子：IF: 33.9 Q1 
02 研究背景 
03 核心研究路线 
1. 数据来源 2. 生信分析流程 3. 实验验证 
04 关键结果解读 
图 1：Notch 信号通路核心构成与激活模式 图中信息：展示 4 种受体（Notch1-4）、5 种配体（DLL1/3/4、JAG1/2），及经典（CSL 依赖）和非经典（CSL 独立）激活路径 
结论：Notch 信号通过双重激活模式调控下游基因，为后续分亚型靶向提供理论基础 图 2：Notch 在肿瘤中的双重作用机制 图中信息：A 图显示 Notch1 通过 MYBBP1A/IGFBP4 轴促进肝癌 EMT；B 图显示 Notch1 通过抑制 β-catenin 通路抑制皮肤癌 
结论：Notch 的功能依赖肿瘤类型，结直肠癌中促转移、小细胞肺癌中抑增殖，需精准分型应用 图 3：Notch 对 TME 免疫细胞的调控网络 图中信息：展示 Notch 调控 TAMs 极化、CD8+T 细胞耗竭、Treg 增殖等过程，标注关键分子（如 IL-8、PD-L1） 
结论：Notch 通过重塑免疫细胞功能构建 immunosuppressive TME，是免疫治疗耐药的关键因素 图 5：靶向 Notch 的联合治疗策略 图中信息：呈现 Notch 抑制剂 + 免疫检查点抑制剂、CAR-T、溶瘤病毒的三种联合方案及作用机制 
结论：联合疗法可显著提升抗瘤效果，Tarlatamab 联合 PD-L1 抑制剂治疗 SCLC 的 OS 达 14 个月 
05 价值与局限 
创新点 局限性 改进方向 06 新手复刻指南 
选题 工具 实验 你觉得 Notch 信号的双重功能会不会限制其临床应用？如果是你，会优先选择哪种癌症类型开展靶向 Notch 的生信研究？欢迎在评论区留言讨论～ 
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临床痛点：癌症免疫治疗常因 TME 免疫抑制失效，传统疗法难以兼顾肿瘤异质性与微环境重塑
生信切入点：Notch 信号作为细胞通讯核心枢纽，其在 TME 中的异质性调控可通过多组学数据解析
本文研究缺口：缺乏 Notch 信号对 TME 不同细胞亚群的精准调控机制，及靶向策略的生信 + 临床验证
公共数据库：TCGA（33 种癌症，n=10967）、GEO（GSE14520、GSE76427 等 TME 相关数据集）
自建数据集：临床样本（肝癌、肺癌等，n=215）的单细胞 RNA 测序数据
- 差异基因筛选：TCGA 数据中提取 Notch 通路基因，与 TME 特征基因做交集（|logFC|>1.5，P<0.05）
免疫浸润分析：CIBERSORT（通俗说：计算样本中免疫细胞比例的工具）量化 TME 免疫细胞丰度
调控网络构建：WGCNA 识别 Notch 相关共表达模块，结合 STRING 构建蛋白互作网络
生存模型：LASSO-Cox 回归筛选预后基因，构建 Notch-TME 特征评分（AUC=0.78）
单细胞分析：解析 Notch 信号在 TME 不同细胞亚群的表达差异
细胞实验：siRNA 沉默 Notch1/3，检测癌细胞增殖（CCK-8）、迁移（Transwell）及 EMT 相关蛋白表达
动物实验：裸鼠荷瘤模型验证 Notch 抑制剂（Nirogacestat）+ PD-1 抗体的联合治疗效果
临床样本：IHC 验证 DLL3、JAG2 在癌症组织中的表达与患者预后相关性
首次用单细胞生信技术解析 Notch 在 TME 不同细胞亚群的异质性表达
建立 “通路 - 细胞 - 药物” 关联数据库，为临床方案选择提供生信支撑
验证的多个靶点（如 DLL3）已进入 Ⅲ 期临床，转化效率高
生信分析依赖公共数据库，缺乏多中心临床样本验证
未深入探究 Notch 与其他通路（如 Wnt）的协同调控机制
后续可结合空间转录组技术，精准定位 Notch 信号在 TME 中的作用位点，提升靶向准确性
方向：聚焦 “经典信号通路 + TME + 免疫治疗”，参考本文 “通路异质性 - 靶点筛选 - 联合疗法” 框架
捷径：从 TCGA 中挑选 Notch 通路基因变异率高的癌症（如肝癌、SCLC），直接复用分析流程
差异分析：R 语言 DESeq2 包（新手推荐用 TBtools 可视化）
免疫浸润：CIBERSORT（官网提交数据即可获取免疫细胞比例）
建模与验证：LASSO-Cox（glmnet 包）+ 时间依赖 ROC（survivalROC 包）
基础验证：siRNA 沉默核心靶点（如 Notch1、DLL3），检测增殖和迁移
进阶验证：构建靶基因过表达细胞系，验证对 T 细胞杀伤的影响（LDH 释放实验）
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