Cell Press头条 | 郑州大学于政权团队揭示＂熬夜伤肠胃＂的完整神经调控机制:迷走神经背运动核 -迷走神经-5-羟色胺轴调控肠道干细胞

睡眠作为维持人体稳态的核心生理过程，其紊乱已成为全球性公共卫生挑战。据统计，全球约 10% 的成年人受失眠困扰，而睡眠不足不仅与全因死亡率升高相关，更被证实是炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）等慢性胃肠疾病的重要风险因素。长期以来，科学界已知肠道是睡眠障碍的关键靶器官，但脑内异常神经信号如何跨越 “血脑屏障” 传递至肠道、进而调控肠道功能的分子机制始终悬而未决。

2026 年 2 月 5 日，郑州大学在线发表于 Cell 子刊 Cell Stem Cell的研究论文：“Sleep disturbance triggers aberrant activation of vagus circuitry and induces intestinal stem cell dysfunction ”登上了 Cell Press 头条。该研究首次揭示了 “迷走神经背运动核（DMV）- 迷走神经 - 5 - 羟色胺（5-HT）” 轴介导的脑 - 肠信号通路，阐明了睡眠剥夺（SD）通过该通路损伤肠道干细胞（ISC）功能的核心机制，为睡眠相关胃肠疾病的治疗提供了全新靶点。

郑州大学生命科学学院于政权团队、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所王枫、中国农业大学吕聪及美国加州大学欧文分校 Maksim V. Plikus 为论文共同通讯作者，郑州大学张明鑫博士，中国农业大学吴茜博士和博士生刘笛为论文共同第一作者，郑州大学为论文第一单位。

一、研究背景：聚焦脑 - 肠轴的 “睡眠 - 肠道” 调控空白

肠道不仅是消化器官，更是人体最大的内分泌和免疫器官，其上皮层的快速更新与损伤修复依赖于肠道干细胞（ISC）的自我更新和谱系分化能力。ISC 位于肠隐窝基底，被称为肠道稳态的 “守护者”，其功能异常直接导致肠道屏障受损、炎症加剧，是 IBD 等疾病的核心病理基础。此前研究发现，睡眠剥夺会特异性导致肠道活性氧（ROS）积累，但这一现象背后的神经调控通路完全未知。

同时，肠道是体内5-HT（也叫血清素）的主要合成场所（占全身 95%），由肠道内神经内分泌细胞——肠嗜铬（EC）细胞产生，其水平失衡与多种胃肠疾病密切相关。但传统观点认为，肠道 5-HT 的调控主要依赖肠道菌群和局部微环境，中枢神经系统如何远程调控肠道 5-HT 稳态尚未被揭示。此外，迷走神经作为脑 - 肠轴的核心传导通路，其背运动核（DMV）虽被证实参与应激反应调控，但睡眠障碍是否通过 DMV - 迷走神经通路影响肠道功能，仍缺乏直接证据。

基于上述研究空白，该团队提出核心科学问题：睡眠剥夺如何通过中枢神经信号调控肠道 ISC 功能？其关键传导通路和分子靶点是什么？

二、关键研究结果：层层递进解析睡眠剥夺的肠道损伤效应

（一）急性睡眠剥夺特异性损伤肠道干细胞功能，且损伤具有持续性

研究团队采用两种经典睡眠剥夺模型（机械性干扰和多平台水浴法）对小鼠进行 2 天造模，结果显示：小鼠快速眼动（REM）睡眠从 6.02% 降至 0.74%，非快速眼动（NREM）睡眠从 34.04% 降至 4.24%，睡眠结构被严重破坏。伴随睡眠剥夺，小鼠肠道出现显著病理改变：肠隐窝 - 绒毛结构缩短，Paneth 细胞数量减少，EC 细胞异常扩增，肠道上皮增殖能力下降、凋亡增加，且这些变化在小肠近 / 中段最为显著，呈现区域特异性。

更关键的是，睡眠剥夺导致 Lgr5⁺ ISC 和 Olfm4⁺干 / 祖细胞数量显著减少，且 Olfm4⁺细胞的减少持续 7 天，表明 ISC 功能损伤具有长效性。功能验证实验证实，睡眠剥夺小鼠的肠隐窝类器官形成能力、出芽能力显著下降，经 12 Gy γ 射线辐射后的肠道再生灶数量减少，直接证明 ISC 的自我更新和损伤修复能力受损。值得注意的是，抗生素清除肠道菌群后，睡眠剥夺仍能诱导上述肠道病变，表明该过程不依赖肠道菌群，而是由神经 - 内分泌信号直接调控。

（二）睡眠剥夺通过 ROS 过量积累激活 ISC 的翻译应激反应

为解析 ISC 功能损伤的分子机制，研究团队对睡眠剥夺小鼠的肠隐窝进行蛋白组学分析，发现差异蛋白显著富集于 “应激反应的翻译负调控” 和 “干细胞群维持” 通路。进一步实验证实，睡眠剥夺会导致 ISC 中翻译应激核心分子 p-eIF2α 显著上调，形成大量应激颗粒，同时 ATF4、GADD34 等整合应激反应（ISR）关键分子表达升高，触发自噬和 K48 依赖的蛋白降解。

深入研究发现，睡眠剥夺会导致肠道 ROS 特异性过量积累，伴随 DNA 损伤增加、抗氧化能力下降。而补充维生素 C（VC）或 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）等抗氧化剂，可有效清除 ROS，逆转 ISC 的翻译应激和功能异常，证实 ROS 过量积累是 ISC 功能损伤的关键上游诱因。

（三）肠道 5-HT 骤升是介导 ISC 损伤的核心信号分子

通过 LC-MS/MS 靶向代谢组学分析，研究团队发现睡眠剥夺小鼠肠道的 5-HT 水平显著升高，且血清 5-HT 水平经 ELISA 验证同步上升。体外实验显示，5-HT 以剂量依赖方式抑制肠类器官增殖和出芽，诱导 ROS 积累；体内注射 5-HT 可完全模拟睡眠剥夺的肠道病变，证实 5-HT 的直接损伤作用。

为明确 5-HT 的来源，研究团队采用 Tph1 敲除小鼠（肠道 5-HT 合成缺失）进行验证，结果显示：Tph1 敲除小鼠在睡眠剥夺后，肠道 ISC 数量、隐窝 - 绒毛结构、氧化应激水平均接近正常，完全抵抗了睡眠剥夺的肠道损伤效应。进一步机制研究发现，睡眠剥夺不仅促进 EC 细胞合成 5-HT，还通过抑制 Slc6a4 基因（编码 5-HT 重摄取转运体 SERT）的表达，减少 5-HT 重摄取，最终导致肠道 5-HT“合成增加 + 清除减少” 的双重骤升。

（四）ISC 通过 HTR4 受体感知 5-HT 信号，HTR4 是关键靶点

单细胞 RNA 测序分析显示，Htr4 是 ISC 上表达的主要 5-HT 受体，且睡眠剥夺会显著上调肠道隐窝中 HTR4 的转录和蛋白水平。功能验证证实，HTR4 激动剂普卡必利可模拟 5-HT 的损伤效应，抑制肠类器官生长并诱导 ROS 积累；而 HTR4 拮抗剂 GR113808 或 SB203186 可有效阻断 5-HT 的作用，逆转睡眠剥夺诱导的 ISC 功能异常。

更具说服力的是，肠道上皮特异性 Htr4 条件性敲除小鼠，在睡眠剥夺后未出现 ISC 功能损伤和肠道病理改变，其肠道 5-HT 水平虽升高，但无法传递至 ISC，证实 HTR4 是 5-HT 介导 ISC 损伤的唯一受体。

（五）迷走神经 - 乙酰胆碱（ACh）通路介导脑 - 肠信号传递

为明确中枢神经信号的传导通路，研究团队首先排除了交感神经系统（SNS）和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴的作用：睡眠剥夺小鼠的血清去甲肾上腺素、皮质醇水平无显著变化，化学消融交感神经或调控糖皮质激素受体均无法逆转肠道损伤。

随后，膈下双侧迷走神经切断术（VGX）实验给出关键证据：迷走神经切断后，睡眠剥夺小鼠的 5-HT 水平恢复正常，ISC 功能和肠道结构损伤被完全阻断，证实迷走神经是脑 - 肠信号传递的唯一通路。

进一步研究发现，睡眠剥夺会导致肠道 ACh 水平显著升高，体内注射 ACh 或其类似物卡巴胆碱，可模拟睡眠剥夺的肠道病变；而毒蕈碱受体拮抗剂阿托品（AT）能有效阻断这一效应，烟碱受体拮抗剂则无作用，表明 ACh 通过毒蕈碱受体发挥作用。肠道上皮特异性 Chrm3 敲除小鼠的验证结果显示，Chrm3 是 ACh 的主要作用受体，其缺失可完全抵抗睡眠剥夺诱导的 5-HT 骤升和肠道损伤。

（六）DMV 是睡眠剥夺的中枢感知靶点，异常激活具有长效性

通过 c-Fos 免疫荧光染色和 PRV 病毒逆行追踪，研究团队发现：睡眠剥夺会激活脑内多个核团，但仅 DMV 是同时被激活且与肠道存在神经连接的核团。光纤光度法记录显示，睡眠剥夺后 DMV 神经元的钙信号频率和振幅显著升高，且这一异常活性持续 7 天，与 ISC 功能损伤的持续性一致。

化学遗传学实验进一步证实：激活 DMV 神经元可诱导肠道 ACh 和 5-HT 骤升，模拟睡眠剥夺的肠道病变；而抑制 DMV 神经元则能有效逆转睡眠剥夺诱导的 ACh/5-HT 升高和 ISC 功能异常，最终证实 DMV 是睡眠剥夺调控肠道功能的中枢核心。

三、核心分子机制：构建 “DMV-ACh-5-HT-HTR4” 调控通路

综合所有研究结果，团队提出完整调控模型：

这一通路清晰揭示了睡眠障碍从 “中枢神经” 到 “肠道干细胞” 的信号传递链条，首次将 DMV、迷走神经、ACh、5-HT、HTR4 等关键节点串联成完整的神经 - 内分泌调控网络。

四、潜在治疗策略：突破传统认知，具有明确转化价值

基于核心机制，研究团队筛选出三类可缓解睡眠相关肠道损伤的潜在药物：阿托品（阻断 Chrm3）、GR113808（阻断 HTR4）、维生素 C/NAC（清除 ROS），且这些药物均为临床常用药或安全营养素，具有良好的转化前景。同时，该研究为睡眠障碍相关胃肠疾病的治疗提供了 “中枢 - 外周” 双重靶向思路，突破了传统对症治疗的局限。

该研究通过多学科交叉技术，从分子、细胞、组织到整体层面，系统解析了睡眠剥夺损伤肠道干细胞功能的神经 - 内分泌机制，不仅填补了脑 - 肠轴调控领域的研究空白，更为睡眠相关胃肠疾病的精准治疗提供了全新靶点和策略。未来，随着对 DMV 上游调控通路、HTR4 下游信号分子等方向的深入探索，有望进一步完善这一调控网络，为开发更高效的治疗方案奠定基础。同时，该研究也提醒我们，改善睡眠质量可能是预防和辅助治疗慢性胃肠疾病的重要手段，为临床实践提供了全新视角。

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