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郑州大学王蕾团队ACS Nano| 益生菌芽孢＂特洛伊木马＂:肠-脑双重调控策略突破帕金森病口服治疗瓶颈

2026-03-31 09:31:15

文献溯源

原名: Probiotic Spore-Based Oral Biotherapeutics Promote Brain Targeting toward Gut-Brain Dual-Regulation for Parkinson's Disease Treatment

译名: 基于益生菌芽孢的口服生物治疗药物促进脑靶向以实现肠-脑双重调控治疗帕金森病

期刊：ACS Nano

影响因子：16.1

发表时间: 2026.2.27

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41757540/

研究内容

帕金森病（PD）是一种以神经炎症和多巴胺能神经元退化为特征的神经退行性疾病。传统PD治疗主要靶向脑部，但忽视了肠道来源的影响。近年来，随着微生物组-肠-脑轴的阐明，肠道作为"第二大脑"受到广泛关注——肠道菌群失调在PD发病机制中扮演重要角色。然而，口服给药面临多重屏障挑战（生化屏障、肠道黏液屏障、肠上皮屏障、血-中枢神经系统屏障），实现口服脑靶向药物递送极具挑战性。益生菌芽孢不仅能介导肠-脑通讯，还具有口服脑靶向药物递送的潜力，这为肠-脑双重调控提供了重要价值。

本研究设计了一种基于丁酸梭菌芽孢（CBs）的口服抗PD生物治疗药物CBs-glu/LND。该体系通过酯化反应将β-葡聚糖（glu）修饰于芽孢表面，并负载HK2抑制剂洛尼达明（LND）。口服后，芽孢系统穿越胃肠道化学屏障，在肠道萌发为丁酸梭菌，同时芽孢外壳蛋白（SP）从表面脱落并重新组装成载药纳米系统（SP-glu/LND）。β-葡聚糖修饰的纳米颗粒通过识别M细胞和巨噬细胞表面高表达的Dectin-1受体，经派尔集合淋巴结进入肠道淋巴系统，搭乘巨噬细胞这一"特洛伊木马"穿越血-脑屏障到达脑部。在脑部，SP-glu/LND抑制HK2-NF-κB通路，将小胶质细胞从促炎M1型重编程为抗炎M2型；在肠道，丁酸梭菌定植并分泌短链脂肪酸（SCFAs），通过肠-脑轴间接调节脑功能。

研究证实CBs-glu/LND成功克服了口服脑靶向给药的多重屏障，实现了高效的脑靶向递送。在MPTP诱导的PD小鼠模型中，CBs-glu/LND显著改善了运动功能障碍（旷场实验中心区域活动距离提升至79.1%，转棒实验停留时间延长至173秒），恢复了黑质酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元数量，减少了α-突触核蛋白异常聚集。机制研究表明，该体系通过抑制HK2活性（降低至接近正常水平）、阻断NF-κB通路激活，有效促进了小胶质细胞M1→M2极化。同时，CBs-glu/LND显著改善了肠道菌群失调，提升了益生菌（如Prevotellaceae、Faecalibaculum、Bifidobacter）丰度，增加了粪便和脑组织中丁酸含量（分别为MPTP组的4.8倍和3.1倍），激活了GLP-1/GLP-1R神经保护信号通路。安全性评估显示该体系无明显毒副作用，具有良好的生物相容性。

该示意图系统阐述了基于益生菌芽孢的口服生物治疗药物CBs-glu/LND用于帕金森病治疗的肠-脑双重调控机制。图A描绘了该体系的构建过程：丁酸梭菌芽孢（CBs）经β-葡聚糖（glu）修饰形成CBs-glu，再负载HK2抑制剂洛尼达明（LND）得到CBs-glu/LND，最终通过口服给药。图B详细阐释了双重调控机制：口服后，CBs-glu/LND在肠道萌发为丁酸梭菌，一方面通过定植和分泌短链脂肪酸（SCFAs）调节肠道菌群、激活GLP-1/GLP-1R信号经肠-脑轴发挥神经保护作用；另一方面，芽孢外壳蛋白（SP）脱落并重新组装成载药纳米颗粒（SP-glu/LND），经M细胞穿越肠上皮进入派尔集合淋巴结，通过Dectin-1受体介导被巨噬细胞吞噬，搭乘巨噬细胞经肠道淋巴转运穿越血-脑屏障进入脑部，抑制HK2-NF-κB通路，促使小胶质细胞从促炎M1型向抗炎M2型极化，最终实现抗炎和神经保护双重功效。

研究亮点及创新点

1.仿生"特洛伊木马"策略实现口服脑靶向递送：本文创新性地利用益生菌芽孢作为"自主纳米发生器"，在肠道原位生成载药纳米颗粒，并通过β-葡聚糖介导的M细胞和巨噬细胞双靶向，实现"细胞搭车"式脑靶向递送。这一策略巧妙规避了传统纳米药物制备复杂、稳定性差的问题，利用机体固有免疫细胞的炎症趋化特性，使药物精准富集于PD炎症病灶。如图4所示，巨噬细胞搭载的SP-glu纳米系统成功穿越血-脑屏障，在脑内与F4/80阳性巨噬细胞共定位，而与TMEM119阳性小胶质细胞无关联，证实了外周巨噬细胞介导的递送机制。

2.肠-脑双重调控的创新治疗范式：与传统单一脑靶向治疗不同，本研究构建了"肠道菌群调节+脑部炎症抑制"的双重调控体系。一方面，芽孢萌发后的丁酸梭菌通过分泌丁酸等SCFAs，经内分泌途径（GLP-1/GLP-1R）、免疫途径和神经途径与脑通讯；另一方面，重组纳米颗粒入脑后通过代谢干预（HK2抑制）重编程小胶质细胞表型。图6-7结果显示，单一肠道调节（CBs）或单一脑调节（LND）均无法达到双重调控的疗效，这种系统性调控策略弥补了传统疗法仅靶向脑部而忽视肠道来源影响的局限性。

3.揭示芽孢外壳蛋白的抗炎新功能：既往研究主要关注芽孢的益生菌功能，本文首次发现丁酸梭菌芽孢外壳蛋白（SP）具有直接抗炎活性——富含巯基基团（13.3 μmol/g）和抗氧化蛋白（如硫氧还蛋白还原酶、超氧化物歧化酶等），可通过抑制氧化应激介导的NF-κB激活发挥抗炎作用。这一发现拓展了SP基生物活性物质在炎症性疾病中的应用前景，并通过蛋白质组学分析（图S14、表S1）系统阐明了其分子基础。

科研思维积累

1. "结构-功能-应用"的系统整合思维：研究从芽孢的固有结构特征（坚韧的芽孢外壳、萌发时外壳蛋白脱落特性）出发，挖掘其功能潜力（耐胃酸、蛋白重组能力、免疫调节活性），最终转化为临床应用价值（口服PD治疗）。这种思维贯穿全文——利用芽孢外壳的化学惰性解决胃肠道稳定性问题（图2I-J），利用外壳蛋白的疏水性实现药物负载和自组装（图3），利用β-葡聚糖的免疫识别特性解决靶向性问题（图4）。每个设计环节都紧扣结构特性与功能需求的匹配，体现了从基础材料特性到复杂生物医学应用的逻辑递进。

2."障碍-策略-验证"的问题导向思维：针对口服脑靶向的四大屏障（生化、黏液、肠上皮、血-脑屏障），研究设计了针对性的解决策略并逐一验证。生化屏障→芽孢外壳天然抗性；黏液屏障→M细胞缺乏黏液层的特性；肠上皮屏障→Dectin-1介导的跨细胞转运；血-脑屏障→炎症趋化的巨噬细胞搭车策略。图4H清晰展示了这一"过关斩将"的递送路径，并通过体内外实验（M细胞模型、流式细胞术、活体成像、免疫荧光共定位）逐级验证每个环节的有效性。这种将复杂问题拆解为可验证单元的方法论，确保了递送机制的可控性和可靠性。

3."交叉-融合-创新"的学科交叉思维：研究有机融合了微生物学（益生菌芽孢生物学）、纳米医学（自组装纳米系统）、免疫学（Dectin-1受体识别、巨噬细胞极化）、神经科学（PD病理机制、小胶质细胞代谢重编程）和药理学（淋巴靶向递送、HK2抑制剂）等多学科知识。特别值得注意的是，将肿瘤免疫治疗中成熟的"巨噬细胞搭车"策略（参考文献16、31-32）迁移应用于神经退行性疾病治疗，体现了跨领域知识迁移的创新思维。同时，对肠-脑轴这一新兴领域的深度整合，使研究从单纯的药物递送技术提升为系统性的疾病调控策略。