【Org. Lett.】郑州大学梅光建/刘萌萌:通过偶氮甲酰胺实现的对映选择性1,2-二胺化反应合成咪唑烷-2-酮

背景介绍：

手性咪唑烷-2-酮是一类重要的氮杂环化合物，在药物、天然生物碱及其他生物活性分子中扮演关键角色，同时也是合成手性辅基和复杂分子的宝贵中间体。其催化不对称合成已引起广泛关注，但现有方法（如过渡金属催化、烯烃二胺化、异氰酸酯环化等）常面临需要昂贵金属催化剂、化学计量氧化剂、多步合成底物或反应条件苛刻等挑战。有机催化方法虽然报道较少，但因其条件温和、操作简便而更具吸引力。此外，醛与重氮二羧酸酯的α-胺化反应虽是合成α-氨基醛的有效方法，但通常只能引入单一氨基。因此，开发使用易得原料、直接构建手性咪唑烷-2-酮的有机催化对映选择性1,2-二胺化新方法，具有重要的研究价值。

研究思路：

本研究旨在开发一种使用廉价易得的催化剂，从简单原料直接、高效、高对映选择性地合成手性咪唑烷-2-酮的方法。研究团队选择苯乙醛和偶氮甲酰胺（ACAs）作为模型底物，设想在有机小分子催化下，通过一步[3+2]环加成（或分步的1,2-二胺化/环化）反应，实现手性咪唑烷-2-酮的构建。其核心思路是利用有机小分子催化剂活化醛，然后与ACA试剂发生不对称胺化反应，并进一步发生分子内环化。

条件优化：

研究团队以偶氮甲酰胺1a和苯乙醛2a为模板反应，对催化剂和溶剂进行了系统筛选。首先，在二氯甲烷（CH₂Cl₂）溶剂中测试了多种商品化手性胺催化剂（C1-C7），发现L-脯氨酸（C3）的对映选择性最佳，能以56%的收率和90%的对映选择性（ee值）得到目标产物3a（表1，条目3）。随后，考察了溶剂效应，发现使用1,2-二氯乙烷（DCE）时，收率可提升至85%，同时保持90%的ee值（表1，条目8）。通过进一步降低反应温度至0°C，在DCE中能以81%的分离收率、92%的ee值和5:1的非对映选择性（dr值）获得产物（表1，条目13）。该条件被确定为最优反应条件。

底物拓展：

在最优条件下，团队对反应的普适性进行了研究。首先，考察了偶氮甲酰胺1的底物范围。结果显示，芳酰胺苯环上带有不同电子性质取代基（-F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OMe, -Me）的底物，以及无取代的苯环，均能良好兼容，以67-80%的收率和87-98%的ee值得到目标产物3b-3i。正丁基取代的酰胺也能得到92% ee的产物3j。不同酯基（甲基、乙基、苄基、芴甲酯）保护的ACA试剂也表现出良好的反应性，得到产物3k-3n（73-90%收率，90-98% ee）。其次，考察了苯乙醛2的底物范围。芳香环对位、间位、邻位带有不同取代基（-OMe, tBu, -Cl等）的苯乙醛，以及2,6-二取代、3,4-二取代、1,3,5-多取代的苯乙醛，均能以良好收率和高对映选择性（高达99% ee）生成相应的咪唑烷-2-酮产物3o-3x。然而，一些具有显著空间和电子性质差异的醛（如4,6-二氯-5-嘧啶乙醛、邻硝基苯乙醛）及简单脂肪醛未能发生反应。

应用研究：

为了证明该方法的合成实用性，团队进行了克级规模合成和产物转化实验。在标准条件下，将反应放大至克级规模，以80%的收率和92%的ee值成功合成了1.08克产物3a。随后，3a的转化实验得到了有价值的乙内酰脲衍生物：在CH₂Cl₂中用PCC氧化其羟基，能以85%的收率和91%的ee值得到乙内酰脲5，后者是重要的药物骨架、手性辅基和不对称催化剂。另外，用TFA在CH₂Cl₂中处理3a，可以脱除Boc保护基，得到带有游离氨基的产物4和6。

机理研究：

基于实验结果和相关文献，研究提出了一个合理的反应机理。首先，苯乙醛2a与L-脯氨酸反应形成关键的烯胺中间体I。随后，该烯胺对偶氮甲酰胺1a中亲电性更强的N1原子（而非N2原子）进行高对映选择性的亲核进攻，这种立体控制由一个高度有序的三环氢键框架过渡态（TS）决定，形成C-N键，得到中间体II。II水解后，释放出L-脯氨酸（重新进入催化循环）并得到中间体III。最后，III发生自发分子内环化，形成半缩醛胺产物3a。该环化过程是热力学控制的，并对底物的空间和电子环境高度敏感，倾向于生成羟基与相邻芳基取代基呈反式构型以减少空间排斥的异构体。

总结：

本研究报道了一种高效的L-脯氨酸催化方法，通过偶氮甲酰胺与苯乙醛的不对称1,2-二胺化反应合成手性咪唑烷-2-酮。该方法在温和的反应条件下，以良好的收率和优异的对映选择性（最高99% ee）制备了一系列咪唑烷-2-酮衍生物（共24个例子）。克级规模合成的可行性以及将产物成功转化为具有药用价值的乙内酰脲骨架，突显了该方法在有机合成和药物化学中的潜在应用价值。该方法为手性咪唑烷-2-酮的合成提供了一种操作简单、条件温和、高对映选择性的新途径。

文献详情：

• 作者：Feng-Lin Li, Yun-Dong Fu, Can Luo, Jia-Qi Tian, Bo-Ran Mei,      Xiao Xiao, Meng-Meng Liu, and Guang-Jian Mei
• 题目：Access to Imidazolidin-2-ones via Azocarboxamide-Enabled      Enantioselective 1,2-Diamination of Aldehyde
• 期刊：Organic Letters
• DOI：10.1021/acs.orglett.5c05467