帕金森病，这个困扰着全球数百万人的神经系统退行性疾病，其治疗困境正迎来一个全新的突破口。郑州大学药学院王蕾教授团队近日在ACS Nano（中科院1区，IF16.1）上发表了一项创新性研究，他们巧妙利用益生菌丁酸梭菌孢子，开发出一种能够同时调节肠道和大脑的口服生物制剂，为帕金森病的治疗带来了令人振奋的新思路。
帕金森病的核心病理特征是多巴胺能神经元的退化和神经炎症，长期以来，治疗策略几乎都聚焦于大脑本身。然而，随着“微生物-肠-脑轴”概念的兴起，科学家们逐渐意识到，肠道菌群的紊乱可能在帕金森病的发生发展中扮演着重要角色。这就引出了一个根本性问题：如果肠道本身就是病因的一部分，那么仅盯着大脑治疗，又如何能真正解决问题？
更大的挑战还在于给药本身。口服药物若要抵达大脑，需要克服一系列堪称“天堑”的生理屏障：胃酸的强酸性环境、肠道的黏液屏障、肠上皮细胞的紧密连接，以及最为艰巨的血脑屏障。这使得口服脑靶向药物的研发长期处于“理想丰满、现实骨感”的尴尬境地。
王蕾教授团队的创新之处在于，他们找到了一个能够“过五关斩六将”的天然载体——丁酸梭菌孢子。孢子是细菌在恶劣环境下形成的休眠体，其坚韧的外壳使其能够抵御胃酸的侵蚀，顺利抵达肠道。到达肠道这个“主场”后，孢子萌发为具有活性的丁酸梭菌，开始发挥其益生功能：调节肠道菌群结构，分泌短链脂肪酸（尤其是丁酸），通过“肠-脑轴”对大脑产生积极影响。这一步，解决了肠道源头的问题。
但这还远远不够。研究团队在孢子表面巧妙地修饰了具有免疫调节功能的β-葡聚糖，并负载了己糖激酶-2抑制剂氯尼达明。当孢子在肠道萌发时，其表面的孢子衣壳蛋白会自然脱落，并与β-葡聚糖和氯尼达明在疏水作用驱动下，自发组装成约50纳米的药物纳米颗粒。这个过程堪称“一箭双雕”：一方面，纳米颗粒的形成实现了药物的高效负载；另一方面，这些纳米颗粒能够被肠道中负责抗原摄取的微皱褶细胞高效识别和转运，进入派伊尔结，进而被驻留的巨噬细胞吞噬。
最精妙的设计在于此：巨噬细胞本身就是机体的“巡逻兵”，它们具有天然的炎症趋化特性。这些装载了纳米颗粒的巨噬细胞，仿佛搭上了一趟“顺风车”，从肠道淋巴系统进入血液循环，最终精准地穿过血脑屏障，富集于存在炎症的脑部。在脑内，纳米颗粒释放的氯尼达明通过抑制HK2-NF-κB信号通路，促使促炎M1型小胶质细胞向抗炎M2型转化，从而减轻神经炎症，保护多巴胺能神经元。
这项研究的意义在于，它不再是单一的“治脑”或“调肠”，而是将两者有机融合，实现了“肠脑双调”的协同效应。益生菌孢子本身就在调节肠道菌群、修复肠屏障功能，而负载的药物则通过巨噬细胞“搭便车”的方式精准抵达大脑，发挥神经保护作用。这种“一石二鸟”的策略，不仅提高了药物的生物利用度和靶向性，更从肠道和大脑两个源头同时干预帕金森病的病理进程。
从临床转化的角度来看，这种基于益生菌孢子的口服生物制剂具有诸多优势：孢子的天然抗逆性使其无需复杂的制剂保护；益生菌的安全性已得到广泛验证；纳米颗粒的自组装过程巧妙利用了孢子萌发时的生物学事件，无需额外的人工合成步骤。这些特性都预示着这项技术具有良好的临床转化前景。
王蕾教授团队的这项研究，为帕金森病的治疗开辟了一条“肠脑双调”的新路径。它提醒我们，面对复杂的神经系统疾病，或许应该跳出“头痛医头”的传统思维，转而以更宏观的视角审视人体的整体性。当肠道与大脑能够被同一个口服制剂同时“对话”和“调节”时，帕金森病的治疗或许将迎来一个全新的时代。
图1. 展示了CBs-glu/LND的构建过程及其“肠-脑双调”治疗PD总体策略
通讯作者介绍
王蕾，郑州大学药学院、药物研究院副院长，教授、博导、新加坡细胞与分子生物学研究所访问学者、国家级人才项目获得者、中原科技创新领军人才、河南省优秀专家、河南省高层次人才、河南省高校科技创新人才、河南省教育厅学术带头人，任中国颗粒协会青年理事、河南省药学会眼科药剂委员会副主任委员、河南省药学会药剂专委会常务委员、河南省药学会科普专委会委员。曾获河南省科技进步奖一等奖 1 项、二等奖 2 项；河南省科技成果一等奖1 项；河南省医学科技进步奖二等奖 1 项；河南省自然科学奖论文奖 1 项等科研奖励。主持国家级及省部级等基金项目12项。近年来，发表Adv Mater等高水平SCI论文70余篇，授权发明专利20余项。
本文作者：Z.L.
责任编辑：Y.Z.
文章题目：Probiotic Spore-Based Oral Biotherapeutics Promote Brain Targeting toward Gut-Brain Dual-Regulation for Parkinson’s Disease Treatment
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c17340
