IF 33.9! 恭喜郑州大学副校长＂国自然＂拿下双一区TOP!系统揭示泛素化调控癌症14大特征!
兼医学院院长董子钢《Molecular Cancer》：
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标题：癌症中的泛素化与去泛素化：从机制探索到新型治疗策略
泛素-蛋白酶体系统（UPS）负责细胞内80%-90%的蛋白质降解，其调控异常是癌症发生发展的核心驱动因素，但E3泛素连接酶及去泛素化酶（DUBs） 在肿瘤十四大标志性特征中的整体作用网络尚缺乏系统性梳理。
系统解析UPS在持续增殖、免疫逃逸、代谢重编程等十四大癌症标志性特征中的分子调控机制，并归纳PROTACs（如ARV-471、ARV-110）、分子胶（如CC-90009）及多种E3/DUB抑制剂在临床试验中的最新进展。
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《首建“14标志物-UPS轴”：
癌症泛素调控新范式》
泛素化通过E1、E2、E3酶的级联反应，给目标蛋白打上不同的“标签”【图1】。
图1.泛素化与去泛素化过程发生于
泛素-蛋白酶体系统（UPS）中
其中，K48连接的泛素链是最经典的“死亡标签”，标记蛋白被26S蛋白酶体识别并降解。
而DUBs则负责反向操作，移除泛素链“改判缓刑”【图2】。正是这种“贴标签”与“撕标签”的动态平衡，精密调控着肿瘤发生发展中的关键蛋白命运。
研究发现，E3连接酶c-Cbl通过降解EGFR来“踩刹车”，而DUB酶Cezanne-1和USP22则通过去泛素化稳定EGFR来“踩油门”，导致患者预后更差【图3】。
类似地，USP21通过稳定MEK2维持MAPK信号激活。靶向这些DUB，相当于拆除了癌细胞生长指令的“加速器”。
图4.泛素-蛋白酶体系统（UPS）
通过多种机制在抵抗细胞死亡
过程中发挥关键作用
MDM2通过泛素化降解p53帮助癌细胞逃逸凋亡；IBRDC2则通过降解BAX抑制凋亡，而USP22通过稳定RIPK3抑制坏死性凋亡【图4】。
代谢层面，TRIM36泛素化HK2抑制糖酵解，OTUB2则去泛素化稳定PKM2为癌细胞“供能”【图5】。可见，UPS全面参与了凋亡、坏死与代谢重编程。
在肿瘤微环境中，PD-L1是癌细胞抑制T细胞的核心武器。
USP22和USP9X通过去泛素化稳定PD-L1，帮助癌细胞逃逸免疫攻击【图6】。
相反，SPOP和FBXO22则促进PD-L1降解，增敏免疫治疗。
此外，TRIM28通过上调PD-L1促进胃癌免疫逃逸。调控UPS的E3/DUB平衡，有望逆转免疫抑制，提升现有免疫疗法响应率。
肿瘤转移不仅依赖癌细胞自身，还离不开基质“帮凶”。
FBXW2通过降解β-catenin抑制肺癌转移，而BAP1则稳定KLF5促进乳腺癌扩散【图3】。
更令人意外的是，肠道菌群代谢物丙酸盐能上调E3连接酶HECTD2，降解EHMT2诱导结直肠癌凋亡。
这些发现将UPS的调控视角，从癌细胞本身拓展到了复杂的微环境与微生物组网络。
靶向UPS本身也成为治疗策略。PROTACs采用“事件驱动”模式，诱导E3酶为靶点打上降解标签【图7】。
图7.泛素-蛋白酶体系统调控蛋白质作用
机制示意图及其对应治疗策略
临床阶段的ARV-110高效降解雄激素受体（AR）对抗前列腺癌；ARV-471使雌激素受体（ER）表达下调超90%，为攻克耐药突变提供了全新路径。
图7.泛素-蛋白酶体系统调控蛋白质作用
机制示意图及其对应治疗策略
CC-90009强制募集CRL4⁽CRBN⁾降解GSPT1，在白血病II期临床中展现潜力。
老药吲哚美辛则利用SYVN1诱导整合素αvβ3降解，抑制食管鳞癌生长【图7】。这些策略共同拓宽了UPS在抗癌药物开发中的应用边界。
耐药是癌症治疗失败的核心原因。USP8抑制剂DC-U4106能有效抑制乳腺癌生长，并逆转肺癌细胞对吉非替尼的耐药性。
图7.泛素-蛋白酶体系统调控蛋白质作用
机制示意图及其对应治疗策略
在胰腺癌中，USP25/28抑制剂单用即表现出强效抗肿瘤活性【图7】。
这些证据表明，将DUB抑制剂与化疗或靶向药联用，可协同增效，克服现有疗法的耐药问题，为晚期患者带来新的治疗希望。
本研究证实UPS通过调控关键癌蛋白稳定性深度参与癌症全周期进程，靶向E3连接酶的PROTAC技术已进入II期临床，展现出优于传统蛋白酶体抑制剂的精准降解优势，为抗癌药物开发提供了新策略。
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