背景介绍：近年来，硼立体手性化合物的催化不对称合成引起了越来越多的研究兴趣。然而，与成熟的碳立体中心构建方法相比，合成结构多样性的硼立体中心的策略仍然发展不足。特别是，如何稳定构建具有多种手性元素（如手性轴）的硼立体化合物是一个重要的科学挑战。本文报道了一种利用地球储量丰富的钴催化剂，通过芳基酰胺与前手性硼-二炔化合物的对映选择性C-H活化/去对称化环化反应，直接构建一系列硼立体中心杂环化合物的新方法。该工作成功解决了精确区分两个对映异位炔烃单元的难题，并一步高效地构建了稳定的硼立体中心与N-N或C-N手性轴，具有重要的合成价值和应用潜力。
研究思路：该研究的核心思路是结合前手性硼-二炔化合物的去对称化与钴催化的对映选择性C-H官能化，以一步法直接构建先前难以获得的、具有硼立体中心和额外手性轴的复杂手性硼化合物。研究使用易于合成、由吡啶-吡咯配位稳定的四配位N,N-π共轭硼-二炔化合物作为偶联伴侣，并设计了带有2-(1-甲基肼基)吡啶或7-甲基-8-氨基喹啉导向基的芳基酰胺作为C-H活化底物。通过开发手性水杨基恶唑啉(Salox)配体L7，与Co(OAc)₂·4H₂O形成催化体系，成功实现了对两个化学等价但对映异位炔烃单元的高效、高选择性区分。
条件优化：初步反应以苯甲酰胺1a和硼-二炔2a为模板底物，在Co(OAc)₂·4H₂O为催化剂、L1为手性配体、O₂为氧化剂、乙腈为溶剂、80°C条件下反应8小时，以57%的收率、6:1的非对映体比(dr)和90%的对映体过量(ee)得到环化产物3aa。随后，对Salox配体的系统优化发现，在苯氧基单元的邻位引入大位阻取代基对立体控制至关重要。最终，具有邻位苯基取代的配体L7被确定为最优条件，能以98%的收率、50:1的dr值和97%的ee值得到目标产物3aa。对于8-氨基喹啉导向的体系，则需要使用Mn(OAc)₂·4H₂O作为氧化剂并添加NaOPiv·H₂O作为添加剂，才能以高收率和高选择性得到具有C-N手性轴的产物5fa。
底物拓展：在优化条件下，该策略展现了广泛的底物适用性。对于具有N-N手性轴的体系，苯甲酰胺的苯环对位、邻位、间位无论是带有卤素、给电子基团（如叔丁基、苯基、甲氧基）还是吸电子基团（如氰基），以及扩展的π-体系（如蒽、咔唑、吡喃），均能顺利反应，以中等到优秀的收率（32-98%）和优异的立体选择性（最高101:1 dr, 97-98% ee）得到产物。硼-二炔底物中吡咯环和吡啶环上的多种取代基也均具有良好的兼容性。对于构建C-N手性轴的体系，一系列芳基酰胺及不同取代的硼-二炔底物同样能高效转化，以良好的收率和立体控制（最高20:1 dr, 93-99% ee）得到目标产物。研究共展示了66个示例，充分证明了该方法的普适性。
应用研究：该合成策略展示了良好的实用价值。克级规模制备（高达1.19克）在收率和立体选择性上均无损失。产物中的导向基可以在温和的还原条件下轻松脱除，得到对映体富集的四配位硼化合物。产物末端的炔基可作为多功能手柄，成功用于铜催化的叠氮-炔环加成反应和Pd/Cu催化的格拉泽偶联反应，构建了更复杂的结构，包括含有两个硼立体中心和两个手性轴的分子。构型稳定性研究表明，所得硼立体中心和手性轴的旋转能垒很高（约34-36 kcal/mol），在室温下半衰期长达数万年，显示出极高的构型稳定性。光物理性质研究表明，这些手性硼化合物在溶液中表现出明亮的黄色荧光，具有较高的光致发光量子产率（46-58%）和显著的圆偏振发光(CPL)性能，|glum|值高达2.4×10⁻³，显示出在光学材料中的应用潜力。
机理探究：一系列控制实验为反应机理提供了深入见解。氘代实验表明C-H活化步骤是可逆的，而炔烃插入步骤更快。平行动力学同位素效应（KIE）值接近1（1.61和1.38），表明C-H键断裂可能不是决速步。研究成功分离出了环金属钴中间体12，该中间体可与2a反应生成单一对映体产物，其自身也可作为有效催化剂。非线性效应（NLE）研究显示正相关结果，表明在催化循环中可能有多个配体参与配位形成活性钴物种。基于实验和DFT计算，提出了一个合理的催化循环：Co(II)被氧化为Co(III)物种，经配体交换、C-H活化形成钴杂环，随后炔烃配位并迁移插入C-Co键，最后经还原消除生成产物并再生催化剂。计算分析指出，还原消除步骤既是决速步，也是立体决定步骤。过渡态能量分析（ΔΔG‡最大为5.7 kcal/mol）与实验观察到的S,Ra构型为主要产物相符。研究还发现，底物导向基的芳香环与硼原子所连吡啶环之间存在非共价π-π相互作用，这有助于稳定硼立体中心的四面体几何构型及手性轴的构象。
总结：本文开发了一种地球储量丰富的钴催化策略，通过C-H活化/去对称化环化反应，实现了硼立体中心杂环化合物的直接、对映选择性组装。该策略能精确区分前手性硼-二炔中的两个对映异位炔烃单元，一步高效构建硼立体中心及N-N或C-N手性轴，具有底物范围广、效率高、立体选择性优异、产物构型稳定等特点。其合成实用性通过克级制备、导向基脱除和多样化衍生得到验证。所得手性硼化合物具有优异的光致发光和圆偏振发光性能，是潜在的手性光学材料。这项工作代表了通过地球丰产金属催化的对映选择性C-H官能化构建主族杂原子立体中心的重要进展。
文献详情：
- 作者： Taixin Yang, Shumi Han, Xindong Meng, Yingchao Dou, Dandan Yang, Jun-Long Niu
- 题目： Enantioselective Synthesis of Boron-Stereogenic Compounds with Multiple Chiral Elements via Cobalt-Catalyzed Desymmetric Annulation
- 期刊： Journal of the American Chemical Society
- DOI： https://doi.org/10.1021/jacs.6c00543
