郑州大学梅光建/贾世琨团队 JACS:仿生催化轴选择性开环胺解——双核锌模拟金属β-内酰胺酶实现酰胺C-N键对映选择性断裂

（图源：JACS）

导读：

酰胺键因共振稳定化而难以断裂，其催化对映选择性裂解更是合成化学中长期悬而未决的顽固挑战。在自然界中，双锌金属β-内酰胺酶（metallo-β-lactamases，mβLs）通过水解开环四元β-内酰胺环导致细菌耐药。受此启发，郑州大学梅光建、贾世琨团队在《Journal of the American Chemical Society》上发表研究论文，首次将非C₂对称ProPhenol配体与ZnEt₂原位生成的双核锌催化剂用于模拟金属β-内酰胺酶活性中心，实现了N-磺酰基联芳基内酰胺的仿生催化轴选择性开环胺解。

该方法以高达99% ee和96%产率获得了结构多样的轴手性联芳基氨基酰胺，并成功兼容了布洛芬、胆固醇、茚甲新等复杂药物分子衍生的苯胺底物。DFT计算与非线性效应研究表明，催化剂以单体形式参与反应，酚类添加剂可有效抑制催化剂寡聚；C-N键断裂为决速步，过渡态中更强的NH···O氢键作用决定了R构型产物的优先形成。

克级反应和多样性衍生化（溴化、还原、脱保护、硫脲/膦配体合成、Suzuki偶联）进一步展示了该方法的合成实用性。该工作为酰胺C-N键的不对称活化开辟了全新的仿生催化范式。

一、研究背景与核心挑战

酰胺键是药物和天然产物中最常见的骨架单元之一。但由于酰胺键的共振稳定化，其C-N键的断裂在合成化学中极具挑战性。自Garg等开创镍催化酰胺C-N键氧化加成以来，过渡金属催化已成为酰胺活化的主流策略，但催化对映选择性断裂酰胺C-N键的研究仍然极为有限，主要受困于缺乏合适的活化策略与精准的立体控制手段。

具有一定角度或扭转张力的内酰胺可通过共振稳定性的扰动促进酰胺C-N键的活化，为通过张力释放实现不对称断裂提供了可能。此前，研究者已发展了内酰胺的酶促动力学拆分、Birman的苯并四咪唑催化醇解等策略。在轴手性构建方面，Huang/Fu/Wei等通过辛可宁衍生方酰胺催化剂实现了N-磺酰基联芳基内酰胺的不对称C-N键断裂，Zhang等则报道了手性菲咯啉-钾催化内酰胺开环醇解动态动力学拆分。尽管如此，发展新颖、高效的酰胺C-N键对映选择性断裂方法仍具有重要意义。

在自然界中，金属β-内酰胺酶（mβLs） 通过双锌活性中心催化四元β-内酰胺环的水解开环，导致细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药。其活性位点中，一个锌离子被三个组氨酸和桥接水分子四面体配位，另一个锌离子则被天冬氨酸、半胱氨酸和组氨酸配位。在催化过程中，锌离子作为路易斯酸与β-内酰胺环的羰基氧相互作用，同时金属结合的水分子发生氢氧根亲核进攻，促使酰胺键断裂。

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二、策略创新：双核锌仿生催化

核心设计： 受双锌金属β-内酰胺酶结构的启发，作者设计了一类非C₂对称的ProPhenol配体（如L11），与ZnEt₂原位生成双核锌催化剂，模拟双锌酶活性中心的双金属协同活化机制。在适当条件下，该催化剂促使亲核试剂（芳胺）对内酰胺的C-N键发起进攻，实现对映选择性开环胺解，从而获得轴手性联芳基氨基酰胺。

在对N-磺酰基联芳基内酰胺（1a）与4-溴苯胺（2a）的反应筛选中，作者发现溶剂、温度、配体结构及酚类添加剂对反应产率和对映选择性均有显著影响。在以DCE为溶剂、80°C反应温度、非C₂对称ProPhenol配体L11（含4-CF₃C₆H₄取代的氮杂环丁烷环和手性脯氨醇环）为最优配体的条件下，目标产物3a获得93%产率和95% ee。尤为关键的是，2-Br-4-ClPhOH作为添加剂可进一步提升产率至97%，ee至95%，这可能归因于其通过金属配位抑制催化剂寡聚、促进单体活性物种的形成。

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三、物拓展与多样性

在上述优化条件下，作者系统考察了反应的底物适用范围。

第一类：轴手性联芳基氨基酰胺的合成

• 芳胺的普适性：对位含吸电子基（Br、Cl、F、CF₃、CN、Ac、BPin、CO₂Et）或给电子基（Et）的苯胺均能顺利反应，产率86-96%，ee 81-99%。间位取代（3m）、邻位取代（3n）及多取代苯胺（3o-3u）同样适用，ee高达88-97%。2-萘胺及含吡啶、吲哚、苯并噻吩的杂芳胺也能高效转化，产率89-95%，ee 85-94%。

• 联芳基内酰胺骨架的普适性：苯环不同取代、联萘、苯基-萘基以及极具挑战性的四邻位取代联苯骨架均能顺利开环，产率83-96%，ee 81-99%，其中四邻位取代产物3af-3ah的ee高达95-99%，彰显了该策略在构建高空间位阻轴手性方面的优势。

• 复杂药物分子的兼容性：该方法成功兼容了含4-氨基-L-苯丙氨酸、L-薄荷醇、香叶醇、法尼醇、(S)-布洛芬、异塞帕克、吲哚美辛和胆固醇等复杂天然产物及药物片段的苯胺衍生物，产物3aj-3ar的产率良好，ee/ dr优异。

第二类：N-芳基吲哚内酰胺衍生物的合成

• 底物拓展：针对N-芳基吲哚内酰胺底物（4a），优化的手性配体为氮杂环丁烷环含4-CH₃C₆H₄取代的L12。在该体系下，对位不同取代苯胺（含乙基、丙基、丁基、十二烷基、甲氧基、苄基、溴、氟、乙酰基、CO₂Et等）、间/邻位取代、多取代苯胺、1-萘胺及吲哚胺均能高效转化，产率65-89%，ee 82-98%。N-芳基吲哚内酰胺骨架（含9-甲基、9-甲氧基、9-氟、9-氯、9-溴、10-氯、8-氟、7-溴等取代）及噻吩并吡咯并喹喔啉酮骨架同样兼容，产率80-88%，ee 90-98%。

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四、克级反应与衍生化

为展示合成实用性，作者在5 mol%催化剂负载下进行了克级放大反应（1.1 mmol 1a），成功获得575 mg产物3a，产率96%，ee 98%，与毫克级反应结果高度一致。

在衍生化方面，所得轴手性联芳基氨基酰胺具有丰富的转化潜力：

• 溴化：3a与NBS反应生成单溴化产物6，产率75%，ee 97%；

• 还原：3a在氨水中还原生成产物7，产率92%，ee 98%；

• Ns脱保护：3ai的Ns基团可被温和脱除，得到游离胺8，产率96%，ee 92%；

• 硫脲与膦配体合成：游离胺8与异硫氰酸酯反应生成轴手性硫脲9（87%，95% ee），通过酰胺缩合可合成轴手性膦配体10（76%，93% ee）；

• Suzuki偶联：5a与苯硼酸发生Suzuki-Miyaura偶联生成产物12，产率90%，ee 97%；

• 还原与偶联：5a经还原（70%，96% ee）及后续Suzuki偶联，进一步拓展了产物多样性。

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五、机理研究

为了揭示双核锌催化的反应机制，作者开展了系统的机理研究。

• 非线性效应（NLE）分析：在无酚添加剂条件下，反应呈现微弱的负非线性效应；而在酚添加剂存在下，非线性效应回归线性。这表明酚添加剂可通过金属配位有效抑制催化剂寡聚，促使锌络合物从寡聚态转化为单体活性态。

• 底物构型偏好：通过对轴手性联芳基内酰胺（1）构型与产物构型的关联分析，提出催化过程中催化剂更偏好识别并转化(R)-构型的内酰胺底物。

• DFT理论计算：计算结果表明，C-N键断裂是整个催化循环的决速步。对于(R)-1a和(S)-1a，其反应能垒分别为25.2 kcal/mol和28.5 kcal/mol，两者的能垒差（ΔΔG‡ = 3.3 kcal/mol）与实验ee值高度吻合。在过渡态TS-A3中，底物与配体之间存在更强的NH···O氢键相互作用，而在TS-B3中仅为较弱的NH···π相互作用。这解释了为什么R构型产物在反应中优先形成。

（图源：JACS）

六、总结与展望

郑州大学贾世琨、梅光建团队通过仿生策略，以非C₂对称ProPhenol配体与ZnEt₂原位生成的双核锌催化剂成功模拟了金属β-内酰胺酶的活性中心结构，首次实现了N-磺酰基联芳基内酰胺的仿生催化轴选择性开环胺解。该方法以高达99% ee和96%产率构建了两类结构多样的轴手性联芳基氨基酰胺，并成功兼容布洛芬、胆固醇、吲哚美辛等复杂药物分子的后期修饰。克级放大与多样性衍生化（溴化、还原、脱保护、硫脲/膦配体合成、Suzuki偶联）进一步彰显了该方法的合成实用性。DFT计算与NLE研究揭示了催化剂单体活性形式和氢键导向的立体控制机制。该工作为酰胺C-N键的对映选择性活化开辟了全新的仿生催化范式，有望拓展至其他内酰胺或环状酰胺的不对称开环转化。

期刊信息： Biomimetic Catalytic Atroposelective Ring-Opening Aminolysis of N-Sulfonylated Biaryl Lactams

作者： Guang-Xu Tian,  Xiang-Tao Kong,  Xiao-Jing Yue,  Hua Xie, Shi-Kun Jia,  and Guang-Jian Mei 

期刊：Journal of the American Chemical Society, 2026

DOI： 10.1021/jacs.5c19907

说明： 以上内容基于已发表学术论文进行整理与解读，版权归原作者与出版社所有。仅供学术交流与参