IF20.4!郑州大学博士生就发了《Cell》大子刊!明确睡眠障碍通过脑-肠轴新机制导致肠道干细胞受损的关键通路!

标题：睡眠障碍引发迷走神经回路的异常激活，并诱导肠道干细胞功能障碍

发表期刊：Cell Stem Cell

发表时间：2026年1月

影响因子： IF20.4

睡眠障碍与多种慢性胃肠道疾病密切相关，但大脑如何将睡眠紊乱信号传递至肠道并影响肠道稳态的机制尚不明确。肠道干细胞在维持上皮屏障和损伤修复中起核心作用，其是否能响应中枢神经信号是亟待解决的科学问题。

1.模型建立：构建急性睡眠剥夺小鼠模型。

2.机制初探：运用多组学技术筛选肠道关键分子与通路。

3.靶点验证：利用类器官与基因敲除小鼠明确5-羟色胺及其受体HTR4的作用。

4.环路解析：通过神经示踪与操控技术，阐明迷走神经背核-迷走神经通路的核心作用。

5.干预策略：使用药理学拮抗剂探索潜在治疗方法。

睡眠剥夺小鼠的肠绒毛和隐窝缩短、增殖细胞减少、潘氏细胞减少，Lgr5+和Olfm4+肠道干细胞标志物丰度显著降低，且上皮细胞更新速率减慢，再生潜能受损（图1）。

图1. 短期SD显著损害ISC功能并破坏肠上皮细胞更新

睡眠剥夺小鼠肠隐窝中磷酸化eIF2α水平上调，形成应激颗粒，整合应激反应通路及自噬被激活；泛素-蛋白酶体通路亦被激活。活性氧在肠道特异性升高，给予抗氧化剂可显著改善上述表型（图2）。

图2. 短期应激损伤通过激活翻译应激反应损害胰岛干细胞（ISCs）

睡眠剥夺小鼠肠道中5-羟色胺水平显著升高。体外和体内实验证实5-羟色胺可直接诱导活性氧积累并抑制肠道干细胞功能。在Tph1敲除小鼠中，睡眠剥夺诱导的肠道损伤和氧化应激均得到缓解（图3）。

图3. 急性SD破坏5-HT稳态并诱导肠道氧化应激

单细胞测序显示Htr4是肠道干细胞中表达最优势的5-羟色胺受体。HTR4激动剂可模拟，而HTR4拮抗剂或肠上皮特异性Htr4敲除则可逆转睡眠剥夺诱导的肠道损伤（图4）。

图4. 间充质干细胞（ISCs）通过其受体HTR4对5-羟色胺（5-HT）产生应答

进行双侧迷走神经切断术可有效阻断睡眠剥夺诱导的肠道表型，并恢复肠道5-羟色胺的正常水平（图5）。

图5. 脑室神经元（VN）激活连接脊髓（SD）与肠道

睡眠剥夺小鼠肠道中乙酰胆碱水平升高。乙酰胆碱通过毒蕈碱型受体CHRM3，促进肠嗜铬细胞释放5-羟色胺并抑制其再摄取，从而引起肠道5-羟色胺飙升和肠道损伤。使用毒蕈碱受体拮抗剂或敲除Chrm3可保护小鼠免受损伤（图6）。

图6. 升高的乙酰胆碱（Ach）导致肠道内5-羟色胺（5-HT）过度蓄积

睡眠剥夺激活迷走神经背核，其神经元钙信号活动增强。化学遗传学激活迷走神经背核神经元可模拟睡眠剥夺的肠道表型，而抑制该核团则可逆转上述效应。由此揭示睡眠剥夺通过迷走神经背核-迷走神经-肠道5-羟色胺轴损伤肠道干细胞功能（图7）。

图7. DMV 是介导肠道对SD调节作用的中枢神经系统（CNS）区域

该研究揭示，睡眠剥夺通过激活迷走神经背核-迷走神经-肠道5-羟色胺轴损伤肠道干细胞：迷走神经释放过量乙酰胆碱，经毒蕈碱受体促使5-羟色胺释放增加、再摄取减少，导致5-羟色胺激增，通过HTR4受体诱导肠道干细胞氧化应激与功能障碍。靶向该轴或补充抗氧化剂为潜在治疗策略。

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