常规纳米 PROTAC 体系进入胞内后仅依靠无规则扩散方式结合靶蛋白，受胞内高拥挤环境与靶蛋白空间分散分布双重限制，二者碰撞接触概率偏低，致使靶标降解效果难以提升，高给药剂量下还会引发 hook 效应。本工作构建具备自主运动能力的纳米 PROTAC 载体，以肿瘤细胞高丰度过氧化氢作为动力底物，驱动颗粒在胞内主动巡游、搜寻靶分子，显著改善蛋白降解效率，同时可通过替换靶向配体实现不同疾病相关蛋白的降解调控。该研究对金纳米颗粒实施不对称修饰制备 Janus 型结构纳米载体，颗粒一端偶联靶标识别配体与 E3 泛素连接酶招募基团，承担 PROTAC 介导降解的核心功能；另一侧固定过氧化氢酶，催化胞内过氧化氢分解生成氧气，借助气泡推力实现颗粒自主运动，扩大胞内作用范围，提升分散靶蛋白的捕获效率。体外功能验证表明，该自主运动型纳米体系对 ERα 的降解能力可达静态纳米 PROTAC 的三倍，替换靶向配体后仍可高效降解 PD-L1，证实该模块化纳米平台具备通用改造潜力。相关研究现已刊发于《Advanced Materials》，论文通讯作者为郑州大学药学院王兵华、张红岭与史进进，文章命名自主运动纳米 PROTAC 为胞内蛋白清扫机器人，以此阐释其强化靶向降解的独特作用模式。
图1| nMPROs制剂示意图及其 underlying 治疗机制。
图2| 纳米 PROTAC 的 ERα 降解机制与蛋白质组学分析
图3|自驱动纳米 PROTAC 的表征与自推进性能分析
图4|MCF-7 细胞中自驱动纳米 PROTAC 的 ERα 降解效果
图5|通用型自驱动纳米 PROTAC 平台的 PD-L1 降解性能探究
图6|自驱动纳米 PROTAC 的体内分布、药代动力学与抗肿瘤能力
纳米颗粒型 PROTAC 虽可借助模块化设计优化分子体内外行为，但载体进入胞内后仅能依靠无规则布朗运动扩散，靶标接触效率不足，直接制约蛋白降解效果。本研究突破现有载体设计思路，构建具备自主运动特性的驱动型纳米 PROTAC（nMPRO），将传统被动递送体系改造为可主动搜寻胞内靶标的降解工具。研究采用不对称修饰手段制备 Janus 结构金纳米载体，颗粒单侧修饰靶蛋白配体与 E3 泛素连接酶招募片段，另一侧固定过氧化氢酶分子；肿瘤微环境高浓度过氧化氢可被催化分解产生氧气气泡，为纳米颗粒提供驱动力，使其摆脱随机扩散限制，在胞内全域自主巡游，大幅提升分散靶蛋白的捕获概率。功能测试证实，相较于无运动能力的静态纳米 PROTAC，该体系对 ERα 的降解活性提升三倍，仅更换靶向配体即可高效下调 PD-L1 蛋白，验证该纳米平台模块化改造与广谱适配优势。该研究建立了依靠自主运动强化胞内靶标清除的全新纳米 PROTAC 作用机制，为通用型新一代靶向降解纳米载体研发提供创新设计思路。
https://doi.org/10.1002/adma.73991
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