结直肠癌是全球第三大常见、第二大致命的恶性肿瘤，化疗与手术是其一线治疗的核心手段。然而，化疗耐药仍是临床面临的主要挑战，近年来大量证据表明，肿瘤微环境在其中扮演着至关重要的角色——例如，肿瘤相关巨噬细胞可通过分泌多种细胞因子促进肿瘤侵袭与治疗抵抗，而癌症相关成纤维细胞也能通过激活PI3K-AKT等信号通路增强肿瘤细胞对化疗药物的耐受性。
细胞衰老是一种不可逆的增殖停滞状态，正常情况下可作为天然的抑癌屏障。但矛盾的是，衰老细胞会获得一种高分泌表型，即衰老相关分泌表型，通过释放促炎因子、趋化因子和生长因子，营造免疫抑制微环境，反而推动肿瘤进展和治疗抵抗。虽然已有研究在乳腺癌和胰腺癌中发现衰老的癌症相关成纤维细胞具有促瘤作用，但在结直肠癌中，这类细胞的来源、功能及其对化疗响应的影响仍不明确，这为本研究提供了重要的探索方向。
这项研究发现，结直肠癌中巨噬细胞分泌的IL1B通过与成纤维细胞表面的IL1R1结合，可诱导其进入衰老状态，这些衰老的成纤维细胞随后释放IL6和CXCL12等因子，从而削弱化疗效果并导致预后不良。因此，靶向IL1B-IL1R1信号轴有望成为提升结直肠癌化疗敏感性的新策略。
第一，研究构建了一个名为CSPM（细胞衰老预测模型）的机器学习集成工具，成功从单细胞转录组数据中识别出结直肠癌中的衰老癌症相关成纤维细胞。 他们整合了12种机器学习算法，利用八个衰老相关基因集通过高斯混合模型筛选出伪真实标签进行训练。随后在独立临床队列和多个公开数据集中验证，发现该模型识别的sCAF（衰老癌症相关成纤维细胞） 不仅高表达经典衰老标志物（如p21），还普遍存在于不同CAF亚型中，提示衰老并非某一特定亚型的专属特征。
第二，体外和体内实验共同证实，sCAF通过其SASP（衰老相关分泌表型）驱动化疗耐药，其中IL6和CXCL12是关键效应分子。 研究首先在单细胞和转录组层面发现sCAF与化疗不响应及不良预后显著相关；随后通过条件培养基共培养、皮下移植瘤、PDO（患者来源类器官）、PDOX（患者来源类器官异种移植）以及原位瘤模型等一系列实验证明，sCAF能显著增强肿瘤细胞对FOLFOX方案（奥沙利铂+5-氟尿嘧啶）的耐受性。进一步利用siRNA敲低和中和抗体阻断实验，锁定IL6和CXCL12 为介导该耐药效应的主要SASP因子。
第三，研究揭示了巨噬细胞通过IL1B-IL1R1轴直接诱导CAF衰老的上游机制。 利用CellChat和NicheNet等细胞通讯分析工具，结合空间转录组学和多重免疫组化，发现M1型巨噬细胞分泌的IL1B（白细胞介素1β） 与CAF表面的受体IL1R1（白细胞介素1受体1型）相互作用是最显著的差异信号。体外重组蛋白处理和基因敲低实验证实，IL1B-IL1R1结合可直接促使正常CAF进入衰老状态并上调SASP因子表达。最后，在成纤维细胞特异性Il1r1基因敲除小鼠的原位模型中，阻断该信号轴能够有效消除巨噬细胞诱导的CAF衰老，并显著恢复肿瘤对FOLFOX治疗的敏感性，从而完整验证了“巨噬细胞→IL1B→IL1R1→CAF衰老→SASP→化疗耐药”这一致病链条。
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4870
