碳硼烷“反套路”加成：钯催化精准构筑手性α-羧酸新路径

你有没有想过，药物分子中的“手性”——就像左手和右手的关系——竟可能决定它是救命良药还是致命毒物？沙利度胺的悲剧早已警示我们：一个手性中心的错误，足以让整个分子从天使变恶魔。因此，如何高效、精准地构建手性中心，一直是化学家们梦寐以求的“圣杯”。

最近，郑州大学马艳娜研究员&陈学年教授&魏东辉教授等联合团队在《Nature Catalysis》上发表了一项突破性工作：他们首次实现了钯催化下碳硼烷对α,β-不饱和羧酸的不对称“反迈克尔型”加成，直接在羧酸的α位构建高纯度手性中心！这不仅颠覆了传统迈克尔加成的区域选择性，更为含手性α-羧酸结构的药物分子（如布洛芬、青霉素等）提供了全新合成策略。

更令人兴奋的是，这项技术巧妙地将碳硼烷（carborane）——一种含10个硼原子的笼状分子——引入有机骨架。碳硼烷可不是普通配角：它在硼中子俘获治疗（BNCT）中是理想的“硼弹头”，在药物设计中能模拟苯环却更稳定、更疏水，甚至能形成独特的二氢键靶向蛋白口袋。

图1a：碳硼烷已成功用于前列腺特异性膜抗原抑制剂、塞来昔布类似物、转位蛋白受体配体及NAMPT抑制剂等药物设计中。

图1e：传统迈克尔加成发生在β位，而本工作通过钯催化实现α位高选择性加成

但难点在于：碳硼烷有10个几乎一模一样的B-H键，如何只让其中一个（尤其是B(9)位）精准反应？过去的方法多生成C-取代产物，而B-取代产物因B-H键极性弱、选择性差，一直难以高效获得。

研究团队另辟蹊径：他们发现，在六氟异丙醇（HFIP）溶剂中，使用醋酸钯（Pd(OAc)₂）与手性磷酸（CPA，如L11）组合，竟能实现“逆电子需求”的亲核加成——碳硼烷作为亲核试剂，进攻α,β-不饱和羧酸的α位（而非传统的β位），形成α-碳硼烷基化羧酸！

经过系统筛选，6,6'-二苯基联萘磷酸（L11）脱颖而出，以95%对映体过量（e.e.）和87%产率得到目标产物。更惊人的是，该反应对各类取代基兼容性极佳：硝基、三氟甲基、卤素、醛基、硼酸酯……甚至天然产物如覆盆子酮、薄荷醇、半乳糖衍生物，都能顺利参与反应，产率普遍在70%以上，e.e.值高达93%！

图3：包括药物分子骨架在内的多种α,β-不饱和羧酸均可高效转化

机制研究揭示了这一“反常”选择性的奥秘：

1. 关键中间体
   反应首先通过协同金属化-去质子化（CMD）形成Pd-B键，随后烯烃插入生成一个五元环钯杂环（palladacycle）。这个刚性结构迫使加成只能发生在α位，从而实现完美的区域选择性。
2. 手性来源
   DFT计算显示，S构型过渡态（TS2S-α）中存在更强的B-H···π和孤对电子···π等弱相互作用，使其能量比R构型低2.4 kcal/mol，完美解释了高对映选择性。
3. 氢从哪来
   氘代实验证明：产物β位的氢原子直接来自碳硼烷的B-H键！这是一个syn-加成过程，且B-H键断裂是决速步（KIE = 3.5）。

图7：α-选择性路径（蓝线）能垒显著低于β路径（红线），且S构型过渡态更稳定

这项技术不仅适用于m-碳硼烷，o-和p-碳硼烷同样有效，甚至可使用¹⁰B富集原料制备BNCT专用药物前体。后续衍生化也极为便利：羧基可还原为醇、酯化、酰胺化，硝基可选择性还原为氨基，手性中心全程保持稳定！

图5a-b：反应可放大至克级，且适用于¹⁰B富集碳硼烷，为癌症靶向治疗提供新工具

这项工作打开了“反迈克尔型”不对称催化的大门，也为碳硼烷化学注入了新活力。未来，这类手性α-碳硼烷羧酸或许将成为新一代抗癌药、神经药物或材料单体的核心骨架。

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参考文献

Chao Lei, Wen Lu, Tingting Shen et al. Palladium-catalysed asymmetric anti-Michael-type addition of α,β-unsaturated carboxylic acids with carboranes. Nature Catalysis (2026). DOI: https://doi.org/10.1038/s41929-026-01480-4

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