顶刊实锤!郑州大学登《Cell Stem Cell》:熬夜伤肠不是瞎猜,核心机制被扒透了!

睡眠不足早已成为全球性的公共健康难题，不仅与全因死亡率增加相关，更会诱发炎症性肠病、糖尿病、高血压等多种慢性疾病。其中，肠道作为睡眠障碍的主要靶器官，其功能损伤与睡眠剥夺的关联的分子机制，长期以来始终未能被完全破解。

2026年2月，郑州大学于政权教授团队在国际顶级期刊《Cell Stem Cell》上发表了一项突破性研究，首次明确了睡眠剥夺损伤肠道的完整神经通路，清晰揭示了“熬夜如何一步步伤害肠道”的核心逻辑，为睡眠相关肠道疾病的防治提供了全新靶点。

睡眠紊乱与慢性胃肠疾病的发病密切相关，该研究通过小鼠模型证实：急性睡眠剥夺（SD）会直接损伤肠道干细胞（ISC）功能，破坏肠道上皮稳态；脑干迷走神经背核（DMV）是感知睡眠缺失的中枢核心，负责将睡眠信号传递至肠道，通过一条“DMV—迷走神经—乙酰胆碱”通路，最终诱发肠道病理改变。

一、急性睡眠剥夺，直接损伤肠道干细胞功能

研究团队采用机械式睡眠剥夺小鼠模型，发现SD会显著扰乱小鼠睡眠结构——快速眼动（REM）和非快速眼动（NREM）睡眠大幅减少，小鼠清醒时间占比达95%，同时出现探索行为减弱、休息需求增加等行为改变。

肠道层面，SD引发了明显的病理变化：肠道绒毛和隐窝长度缩短，上皮细胞增殖能力下降，近端及中段小肠的凋亡细胞数量显著增加；潘氏细胞数量减少，隐窝内嗜铬细胞（EC细胞）数量增多；Lgr5⁺和Olfm4⁺肠道干细胞（ISC）数量下降，且干细胞功能出现长期损伤，表现为组织更新减缓、肠类器官生成能力下降，甚至辐射后的再生能力也显著受损。

值得注意的是，即使在抗生素处理、肠道微生物群被大量耗尽的小鼠中，SD诱导的肠道病理依然存在，这表明该效应主要不依赖肠道菌群，且对近端和中段小肠的影响最为明显。

二、翻译应激反应，是ISC功能受损的关键机制

通过蛋白质组学分析，研究团队发现，急性SD会在肠隐窝细胞中诱导翻译应激反应（ISR），这是ISC功能受损的核心原因。具体表现为：p-eIF2α水平显著上调，促进应激颗粒形成；ISR效应因子ATF4、GADD34和GADD153被激活；同时诱导ISC自噬，自噬体和自溶酶体数量增加，自噬受体p62下降，LC3B II/I比值升高。

此外，SD会特异性在肠道和胃中触发K48依赖的蛋白降解，伴随活性氧（ROS）积累、DNA损伤和抗氧化能力下降。而使用维生素C、N-乙酰半胱氨酸（NAC）等抗氧化剂处理，可有效缓解ROS积累，降低p-eIF2α和泛素化水平，恢复ISC数量和增殖能力。

三、睡眠剥夺，扰乱肠道5-羟色胺（5-HT）稳态

靶向代谢组学和功能实验显示，SD会显著升高肠道及血清中的5-羟色胺（5-HT）水平，同时增加TrpA、5-HTP、Kyn等色氨酸代谢相关中间产物的含量。SD还会增加肠隐窝中EC细胞的数量，而EC细胞正是肠道中95%的5-HT的主要来源。

进一步研究证实，EC细胞产生的5-HT会直接引发ISC氧化应激，抑制其增殖并损害类器官生长；体内注射5-HT，可完全复制SD诱导的肠道病理表现。而Tph1基因敲除小鼠（缺乏EC细胞来源的5-HT），在SD条件下的肠道损伤和氧化应激会显著缓解。

同时，SD会通过抑制Slc6a4基因（编码血清素再摄取转运蛋白SERT）的表达及启动子甲基化，降低5-HT的再摄取能力，从而维持肠道局部5-HT的高浓度——这意味着，SD诱导的5-HT激增，既是EC细胞分泌增加的结果，也是再摄取减少的结果，是介导SD相关肠道病理的关键。

四、HTR4受体，介导5-HT对ISC的损伤效应

单细胞RNA测序结果显示，肠道干细胞（ISC）中主要表达5-HT受体HTR4，且急性SD后，HTR4在肠隐窝中的转录本和蛋白质水平会显著上调。

体外实验证实：HTR4激动剂prucalopride可模拟5-HT的作用，抑制类器官生长、增加ROS和泛素化蛋白水平；而HTR4拮抗剂SB-203186则可逆转这些损伤效应。体内实验结果一致：HTR4激动剂会诱发SD样肠道病理，而HTR4拮抗剂GR113808则能缓解SD引起的ISC减少、增殖下降、潘氏细胞丢失及氧化应激升高。

此外，肠道上皮特异性Htr4条件性敲除小鼠（Htr4 cKO），在SD条件下会表现出明显的保护作用，其衍生的类器官对5-HT刺激后的ROS水平显著降低——这进一步证实，ISC对过量5-HT的病理反应，是通过上皮细胞上的HTR4受体介导的。

五、乙酰胆碱（Ach），连接脑肠信号的关键介质

研究发现，SD小鼠的肠道乙酰胆碱（Ach）水平显著升高；腹腔注射Ach或其稳定类似物carbachol，可完全复制SD样肠道表型，包括隐窝-绒毛缩短、ISC和增殖细胞及潘氏细胞减少、氧化应激增加，以及HTR4和5-HT水平升高。

机制层面，这一效应主要通过肠道上皮的毒蕈碱受体Chrm3介导：Chrm3条件性敲除小鼠在SD条件下，肠道5-HT水平不会升高，肠道病理也得到明显保护。体外实验进一步证实，Ach会直接促进EC细胞释放5-HT，并抑制5-HT再摄取载体SERT的功能，从而维持肠道5-HT的高浓度，最终引发肠道病理。

六、DMV-迷走神经通路，是脑肠信号传递的核心

睡眠信号的调控源于中枢神经系统，研究团队通过c-Fos免疫荧光染色和伪狂犬病毒（PRV-724）逆行追踪发现：SD会激活多个中枢神经核团，但只有迷走神经背核（DMV），能通过迷走神经（VN）将睡眠缺失信号传递至肠道。

SD会导致DMV神经元的钙信号频率和幅度显著升高，且这种异常激活会持续长达7天；化学激活DMV神经元，会导致肠道Ach和5-HT水平显著升高，模拟SD效应；而化学抑制DMV神经元，则能有效逆转SD诱导的肠道Ach、5-HT激增及ISC减少。

此外，双侧迷走神经切开术（VGX）可显著减轻SD诱导的肠道损伤，使5-HT水平恢复正常，进一步证实迷走神经是DMV向肠道传递信号的关键载体。

急性睡眠剥夺（SD）会激活脑干迷走神经背核（DMV），通过迷走神经向肠道上皮释放过量乙酰胆碱（Ach）；Ach一方面促进肠嗜铬细胞（EC细胞）释放5-HT，另一方面抑制SERT介导的5-HT再摄取，导致肠道局部5-HT水平升高；过量5-HT通过HTR4受体作用于肠道干细胞（ISC），引发氧化应激，损伤ISC的自我更新和谱系分化能力，最终破坏肠道上皮稳态，诱发肠道病理改变。

同时，研究还明确了潜在的干预策略：使用阿托品（阻断毒蕈碱受体）、GR113808（抑制HTR4）或维生素C（抗氧化），可有效减轻SD引发的肠道损伤。

(原文参考：DOI： 10.1016/j.stem.2026.01.002）