Circ Res郑州大学第一附属医院王小芳研究团队发现OTUD7a通过激活TAK1加速病理性心肌肥厚心肌肥厚

心力衰竭（HF）源于高血压、瓣膜病、心肌梗死或遗传因素导致的慢性心脏压力或损伤。在病程早期，成熟心肌细胞通过增大体积形成代偿性肥厚以维持心输出量；但持续的超负荷最终会引发病理性肥厚与功能失代偿，导致心脏衰竭。研究表明，基因转录、钙稳态、代谢、氧化应激及炎症等多种机制共同驱动了这一过程。深入解析心肌肥厚的发病机制，对于开发阻断肥厚向心衰进展的精准治疗方案具有重要意义。2026年1月，郑州大学附属第一医院王小芳团队在《Circulation Research》发表题为“OTUD7a Accelerates Pathological Cardiac Hypertrophy via TAK1 Activation”的研究论文 。该研究揭示了去泛素化酶OTUD7a通过抑制TAK1的泛素化降解，从而增强其稳定性并激活下游信号通路，最终加剧病理性心肌肥厚。

1. OTUD7a在肥厚心肌组织及心肌细胞中显著上调

为了探讨OTUD7a与心肌肥厚的关系，研究团队在多种模型中检测了其表达水平 。动物模型：在主动脉弓缩窄术（TAC）诱导的小鼠压力负荷心肌肥厚模型中，心脏组织内OTUD7a的mRNA和蛋白水平在术后1周显著升高，并随时间持续增加 。细胞模型：在体外利用苯肾上腺素（PE）处理新生大鼠心肌细胞（NRCMs），发现OTUD7a的mRNA和蛋白表达在PE诱导24和48小时后翻倍。

2. OTUD7a缺失可缓解压力负荷诱导的心肌功能损伤

3. 心脏特异性过表达OTUD7a加剧心脏重塑

为进一步验证 OTUD7a 的功能，研究团队利用 AAV9 系统在小鼠心脏中特异性过表达 OTUD7a。结果显示，在 TAC 压力负荷应激下，过表达 OTUD7a 会显著加剧表型恶化，使小鼠表现出更严重的心功能障碍和更明显的心脏扩大；组织学分析等病理表现进一步证实，过表达组的心肌细胞体积显著增大，并伴随更为严重的间质纤维化和胶原沉积，表明 OTUD7a 在病理性心肌肥厚进程中具有明确的促进作用。

4. OTUD7a通过激活TAK1-JNK/p38通路发挥促肥厚作用

通过对敲除组与野生型组小鼠心脏及细胞进行 KEGG 通路分析，研究确认 MAPK 信号通路是受 OTUD7a 影响最显著的下游通路。在 TAC 或 PE 诱导的心肌肥厚模型中，OTUD7a 的过表达会显著上调 TAK1 的总水平及其磷酸化（p-TAK1）水平，进而激活下游的 p-JNK 和 p-p38 信号轴，且该活化过程表现出明确的时间依赖性；相反，敲除或敲低 OTUD7a 则能有效抑制该轴线的活化。此外，这种调控机制具有应激依赖性，在基础生理状态下 OTUD7a 虽能影响 TAK1 的基础表达，但不足以诱发其磷酸化活化。综上所述，OTUD7a 主要通过稳定并激活 TAK1-JNK-p38 信号轴，从分子水平驱动并加剧了病理性心肌肥厚的恶化进程。

5. OTUD7a 通过调控 TAK1 活性介导心肌肥厚进程

6.OTUD7a 与 TAK1 直接结合促进心肌肥厚

为了明确这些靶蛋白之间的关系，研究人员通过免疫共沉淀（Co-IP）、GST pull-down 以及邻位连接技术（PLA）等多种手段，证实了 OTUD7a 与 TAK1 在心肌细胞质中存在直接的物理相互作用，并明确了二者结合的核心区域分别为 OTUD7a 的 201-384 位氨基酸结构域和 TAK1 的 1-390 位氨基酸结构域。

7.OTUD7a 通过去泛素化作用稳定TAK1 蛋白

原文链接：https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.125.326647