胃癌是世界第五大常见癌症，常导致早逝，从而延缓寿命。在胃癌发展之前，胃细胞可能失去其身份，变成类似肠道的细胞。科学家们将这种细胞拼接画命名为胃肠道化生（GIM）。值得注意的是，研究显示逆转GIM可以预防胃癌的进展。现在，郑州大学的科学家发现NMN可能逆转GIM。
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NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）水平偏低
用动物模型充分重现人类GIM多年来一直是科学家们的挑战。然而，近几十年来，类器官进入了许多研究人员的实验室。类器官是模拟实际器官细胞复杂性的微型器官。它们可以更准确地模拟GIM发生的细胞变化。
生成胃肠道化生（GIM）类器官
为了模拟GIM，研究人员在胃类器官中人工过度激活了主基因调控因子CDX2。CDX2调控对肠道细胞发育至关重要的基因。因此，在胃类器官中，CDX2的过度活化将许多胃细胞转化为类肠细胞，从而重现GIM的形成。最终形成的GIM类器官具有骨髓，这些结构属于肠道，但不属于胃。
在研究GIM类器官中哪些基因被调高或调低时，研究人员发现能量产生发生了变化。由于NAD+在能量生产中起着关键作用，研究人员测量了NAD+水平。他们观察到GIM类器官、四种不同的化生小鼠模型，甚至人类GIM组织中NAD+水平偏低。因此，低NAD+水平似乎对GIM病理有贡献。
研究表明，NAD+会随着年龄增长而下降，主要由于免疫细胞表面存在的一种酶。该酶CD38通过切割NAD+成更小的分子来消耗它。与NAD+结果一致，研究人员在GIM类器官、四个化生小鼠模型和人类GIM组织中发现了高CD38水平。这些发现表明，在GIM中，较高的CD38水平可能降低NAD+水平。
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NAD+
NAD+不仅介导能量的产生，还为关键酶提供燃料。值得注意的是，称为sirtuins的酶必须消耗NAD+才能发挥功能。作为基因调控的大师，sirtu因会开关基因。研究人员发现NAD+的耗竭降低了sirtuin功能，导致维持胃细胞身份的基因SOX2被关闭。
为了确定补充NAD+是否能重新激活SOX2，研究人员选择了NMN。NMN是一种NAD+前体，能提升细胞内的NAD+水平。正如预料的那样，他们发现NMN重新激活了SOX2。此外，NMN将SOX2迁移到细胞核，使其能够利用DNA调控基因。这些发现表明，NAD+通过为Sirtuins提供能量并保持SOX2活化，维持了胃细胞的细胞身份。
SOX2在人类胃肠道化生（GIM）细胞的细胞质中升高
为了确定SOX2是否在人类GIM中发挥作用，研究人员分析了供体GIM组织。他们通过一种称为免疫组化（IHC）的技术发现，SOX2主要位于正常胃组织的细胞核中。然而，在GIM组织中，细胞质中的SOX2水平较高，因此无法发挥基因调控功能。这些发现表明，SOX2在细胞质上的定位可能对人类GIM病理有影响。
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NMN逆转化生
为了确定增强NAD+对GIM细胞拼接结构的影响，研究人员将NMN应用于GIM类器官。值得注意的是，NMN将GIM类器官的细胞组成转变为胃类器官。NMN还降低了关键蛋白，如触发GIM的主基因调控因子CDX2。此外，NMN提高了细胞核中的SOX2水平，显示其对维持胃细胞身份的影响。
NMN恢复胃肠道化生（GIM）类器官细胞中SOX2的核定位
此外，研究人员还证明，NMN在四种不同的小鼠模型中能够抵消胃部衰老和化生的某些方面。例如，在缺乏产生胃酸基因的小鼠模型中，NMN减轻了胃黏膜的退化。在被幽门螺杆菌感染的小鼠中，这是GIM最常见的原因，NMN能减轻炎症。这些发现综合表明NMN可以逆转GIM的某些方面。
研究表明，细胞身份丧失，比如胃细胞变成肠道细胞，是所有癌症的根源。科学家称这些细胞身份变化为细胞重编程，通常由NAD+依赖的sirtuin酶调节。事实上，最新研究表明，sirtu因在癌症的抑制或进展中起着重要作用。
临床研究人员已经开始测试sirtuin调节剂对癌症患者的影响。例如，2010年的一项研究显示，sirtuin激活剂白藜芦醇在结肠癌患者中减少了5%的肿瘤细胞增殖。2013年的一项研究中，sirtuin抑制剂尼古丁酰胺与一种名为vorinostat的抗癌药物联合使用，稳定了对其他治疗无反应患者的淋巴瘤进展。
由于Sirtuin依赖NAD+作为燃料，在某些癌前病变情况下，像NMN这样的NAD+加强剂可能有益。具体来说，考虑到NMN可能减轻GIM，也可能减轻其他癌前组织的起始。然而，一旦癌症存在，服用NAD+加强针时应当谨慎。不过，郑州大学的研究建议，维持足够的NAD+水平有助于预防某些癌前病变的发生。
