郑州大学董子钢等团队PNAS!!胃癌化疗耐药新机制,PHGDH磷酸化成关键开关

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代谢重编程是癌症进展的核心特征，而丝氨酸代谢在胃癌发生发展及化疗耐药中的作用长期未明。针对这一难题，郑州大学董子钢等团队在《美国科学院院刊》（PNAS）发表研究，首次揭示无赖氨酸激酶1（WNK1）介导的PHGDH磷酸化是调控胃癌丝氨酸代谢重编程、驱动奥沙利铂耐药的关键机制，并为化疗响应预测提供了新型生物标志物。研究通过整合多组学分析与功能验证，为胃癌精准治疗开辟了新方向。

研究通过代谢组学与13C标记代谢通量分析，发现胃癌组织丝氨酸水平显著升高，其合成主要依赖限速酶PHGDH的异常激活。机制上，团队鉴定出WNK1是PHGDH的上游激酶，可在其ASB结构域的Ser349和Ser371位点进行磷酸化修饰。该修饰不仅增强PHGDH催化活性，还通过阻断E3泛素连接酶UHRF2介导的泛素化降解，提升蛋白稳定性。体内实验显示，WNK1基因敲除小鼠胃部肿瘤负荷显著降低，伴随丝氨酸水平下降与氧化还原失衡；临床样本分析进一步证实，PHGDH活性、丝氨酸及谷胱甘肽（GSH）丰度与奥沙利铂耐药呈正相关，非响应者肿瘤组织中p-PHGDH（S349/S371）水平显著更高。这表明WNK1-PHGDH轴通过促进丝氨酸合成、维持GSH/GPX4抗氧化系统，帮助癌细胞逃避氧化应激与化疗杀伤。

该研究阐明了WNK1-PHGDH-丝氨酸代谢轴在胃癌中的双重作用：既是驱动肿瘤进展的代谢开关，也是化疗耐药的关键漏洞。PHGDH磷酸化水平（p-PHGDH S349/S371）可作为预测奥沙利铂响应的独立生物标志物，在60例临床队列中预测准确率达0.78，外部验证集亦达0.76。更重要的是，靶向PHGDH（如抑制剂NCT-503）可显著增敏奥沙利铂疗效，在患者来源类器官模型中联合治疗使肿瘤抑制率提升超30%。这一发现为胃癌患者分层治疗提供依据，提示未来可通过检测p-PHGDH水平筛选化疗获益人群，或联合PHGDH抑制剂突破耐药瓶颈。研究不仅深化了对氨基酸代谢调控肿瘤行为的认知，更为临床转化提供了可操作的代谢干预靶点。