Adv sci:郑州大学张鹏团队发现肺腺癌“自毁开关”制动器:THUMPD1缺失会触发铜离子风暴与线粒体过度“自噬”,驱动肿瘤生长
肺腺癌（LUAD）仍是导致癌症相关死亡的主要原因之一。N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰调控mRNA的稳定性和翻译，但其相关辅因子THUMP结构域蛋白1（THUMPD1）在癌症中的作用尚不清楚。
2026年5月4日，郑州大学张鹏唯一通讯在Advanced science（IF=14.1）在线发表题为“Cuproptosis and Mitophagy Mediated by the THUMPD1/IGF2R-Dependent Suppression of AKT and Activation of AMPK Signaling Suppress Lung Adenocarcinoma Progression”的研究论文。临床LUAD样本和基因表达综合数据集（GEO）分析THUMPD1表达和预后。通过体内外功能实验探究THUMPD1对肺腺癌的生物学作用；借助多组学策略与机制研究筛选其下游靶点及信号通路。研究结果显示：THUMPD1在晚期肺腺癌中显著下调。THUMPD1发挥抑癌基因功能，可在小鼠模型中抑制肺腺癌细胞增殖、转移及肿瘤生长。机制研究表明：THUMPD1可直接结合胰岛素样生长因子2受体（IGF2R）的mRNA，以不依赖ac4C的方式通过促进该mRNA的胞质定位，上调其翻译水平。THUMPD1-IGF2R信号轴可抑制AKT信号通路，进而激活AMPK通路；导致细胞内铜离子蓄积，诱发铜死亡与过度线粒体自噬，最终抑制肿瘤生长。治疗层面，铜离子载体依来司莫（elesclomol）可显著抑制THUMPD1敲除肺腺癌小鼠模型的肿瘤生长。肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌中最常见的组织学亚型，也是全球癌症相关死亡率的主要原因。根据美国联合癌症委员会（AJCC）定义的肿瘤-结点转移（TNM）分期系统，LUAD的预后与诊断时的疾病分期密切相关。早期肿瘤（I-II期）通常适合治愈性手术切除，而晚期疾病（III-IV期）淋巴结转移或远处器官受累则预后显著较差。尽管靶向和免疫疗法取得了进步，晚期或转移性疾病的预后仍然较差，凸显了识别新型预后生物标志物和阐明驱动LUAD发病机制的必要性。N4-乙酰胞苷（ac4C）是一种进化上保守的RNA修饰方式。N-乙酰转移酶10（NAT10）是目前已知唯一的ac4C“写入蛋白”，可通过对胞苷残基进行乙酰化催化ac4C修饰生成，改变RNA的化学结构与理化性质，进而调控靶mRNA的稳定性与翻译效率。因此，NAT100介导的ac4C修饰主要参与转录后调控，而非直接的转录调控。迄今为止，大量研究证实NAT10及其介导的ac4C修饰在多种恶性肿瘤中异常高表达，可促进肿瘤细胞增殖、转移、耐药及免疫逃逸。综上现有研究普遍认为NAT10/ac4C在肿瘤中主要发挥促癌作用，但ac4C修饰重塑的功能效应仍可能依赖细胞背景与下游靶分子。含THUMP结构域蛋白1（THUMPD1）是NAT10在tRNA的ac4C修饰建立过程中不可或缺的激活因子与辅助因子。但THUMPD1是否参与mRNA上的ac4C修饰目前仍存在争议。由于mRNA中ac4C本底丰度较低，且检测技术仍在不断发展，THUMPD1在mRNA乙酰化修饰中的作用尚无定论，仍需进一步深入研究。除分子调控功能外，THUMPD1还具有重要生理作用。人类THUMPD1双等位基因变异会导致tRNA乙酰化功能缺失，引发综合征性智力障碍。小鼠研究发现，Thumpd1基因缺陷可造成个体体型偏小、生殖不育，但成年敲除小鼠仍可存活；而同时敲除Thumpd1与应激感应激酶Gcn2会导致小鼠出生后高致死率，说明THUMPD1在个体生长、生殖适应及细胞应激调控中发挥重要作用。相较于NAT10，THUMPD1在肿瘤领域的研究仍十分有限。现有少量证据提示THUMPD1的功能具有细胞背景依赖性。这种功能异质性可能源于THUMPD1与NAT10的结合并非组成性存在，而是具有底物特异性和细胞背景特异性。事实上，THUMPD1是否在所有表达NAT10的生物学场景中均发挥必需作用，还是仅局限于特定RNA底物与细胞微环境，目前尚未完全阐明；同样，肿瘤中THUMPD1与NAT10是否存在一致性共表达，也尚无明确结论。 LUAD中THUMPD1/IGF2R信号轴介导的肿瘤抑制机制的示意模型（图源自Advanced science ）在肺腺癌研究领域，THUMPD1是否调控mRNA的ac4C修饰、以及是否存在非经典ac4C依赖的生物学功能，目前仍不清楚。本研究首先证实THUMPD1在晚期肺腺癌中表达下调，并进一步探究其在mRNAac4C修饰与翻译调控中的作用。研究结果表明，THUMPD1还可通过不依赖ac4C的机制，调控肿瘤核心恶性表型及新型细胞死亡通路。https://doi.org/10.1002/advs.202521238
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