Adv Sci | 降糖药护肾新解:郑州大学秦贵军/赵艳艳发现肠道“好细菌”或是关键援兵

卡格列净（Canagliflozin）可不依赖降糖作用，降低糖尿病肾病（DKD）患者的尿白蛋白水平，但其作用机制尚不明确。

2026年5月27日，郑州大学秦贵军、赵艳艳共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“Canagliflozin Alleviates Diabetic Glomerular Endothelial Injury via Melibiose in a Microbiota-Dependent Manner”的研究论文，本研究对85例接受卡格列净治疗的患者及85例对照受试者开展为期26周的观察，探究肠道菌群及其代谢产物是否参与该药的肾脏保护效应。结果显示，卡格列净可重塑肠道菌群结构，显著提升肠道罗斯氏菌（Roseburiaintestinalis）丰度，并升高血浆蜜二糖（melibiose）水平。

动物实验证实，卡格列净可改善小鼠肾小球内皮损伤、减少尿白蛋白。粪便菌群移植、单独补充肠道罗斯氏菌或蜜二糖，均可重现上述肾脏保护效果。机制研究表明，蜜二糖可结合并激活乙二醛酶1（GLO1），降低甲基乙二醛（MG）含量，抑制晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体（AGE-RAGE）通路，进而维持肾小球内皮完整性。此外，口服蜜二糖前体可减轻早期糖尿病肾病（DKD）患者的尿白蛋白症状。综上，肠道-肾脏轴参与介导了卡格列净的肾脏保护作用，蜜二糖或可成为糖尿病肾病（DKD）潜在的治疗靶点。

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是全球终末期肾病的首要病因。持续性白蛋白尿是DKD的典型特征，提示肾小球滤过屏障已发生结构与功能损伤。其中，肾小球内皮损伤被认为是DKD发病过程中早期且关键的环节，会导致血管通透性升高，进而引发白蛋白尿。尽管传统治疗手段已取得一定进展，但DKD仍存在较高的进展残留风险，因此亟需研发可直接靶向早期肾小球内皮功能障碍的新型治疗方案。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）类药物卡格列净，对DKD患者具有显著肾脏保护作用，可明显降低白蛋白尿、延缓肾功能减退。除抑制肾脏葡萄糖重吸收这一经典作用外，卡格列净还可调节肠道糖代谢、重塑肠道菌群结构，进而影响机体碳水化合物代谢。上述相互作用提示，肠-肾轴可能参与介导卡格列净的治疗获益。肠道菌群已被证实是影响DKD病理进程的重要因素，其产生的多种代谢产物进入体循环后，可直接调控肾脏细胞功能。肾小球内皮持续与血液接触，是感知并应答肠道源性代谢产物的关键界面。

肠道菌群可生成多种代谢产物，其中糖类化合物是一类主要生物活性分子，在宿主与菌群的相互调控中发挥重要作用。蜜二糖是一种菌群来源的二糖，因其具备抗炎、抗氧化及益生元等潜在有益作用，近年来受到广泛关注。但目前，蜜二糖及其他菌群源性糖类物质对肾小球内皮功能及DKD的影响仍尚不明确。本研究以DKD患者及小鼠模型为研究对象，探究卡格列净对肠道菌群及代谢组的调控作用，分析菌群代谢产物对肾小球内皮损伤的保护效应，并明确其作用的分子靶点。本研究阐明了肠-肾轴介导卡格列净降低蛋白尿的作用机制，为DKD的靶向治疗提供了新思路。