在当今恶性肿瘤药物研发的赛道上，传统的“平面”小分子往往难以攻克许多具有挑战性的“不可成药（Undruggable）”肿瘤靶点，而大分子生物制药又常受限于细胞穿透性差等瓶颈。在此背景下，大环类化合物凭借其独特的“甜蜜位点”，成为了科学家靶向复杂抗癌靶点的新蓝海。据统计，自然界中约有五分之一的天然产物包含大环骨架，并在抗癌、抗病毒和免疫调节中扮演着核心角色。为了让新药分子在临床筛选中脱颖而出，将其从“平面二维”结构升级为“富含sp3碳原子的三维立体架构”（即去芳构化）至关重要，因为更高的立体刚性能完美契合肿瘤靶点的结合口袋，降低结合时的熵损耗，进而显著提升药物的亲和力与代谢稳定性。然而，如何在极具药用价值的吲哚类核心片段上同时实现去芳构化与长链大环化，历来是抗癌新药分子库构建中极难啃下的“硬骨头”。
Fig 1. TOC（来源于Org. Lett.）
针对这一临床前肿瘤药物研发的迫切需求，近日，在郑州大学基础医学院教师张月腾博士、刘康栋教授的悉心指导下，郑州大学河南医学院本科生雷喆、魏赫喆、张倩雯和赵雨组成的本科生科研团队，成功在《Organic Letters》（中科院一区TOP期刊，Q1）上发表了题为《Synthesis of Indoline-Fused Macrocycles via Photocatalytic Dearomatization of Indoles》的高水平研究性论文。郑州大学基础医学院病理生理学系张月腾博士、刘康栋教授为该论文共同通讯作者。郑州大学临床医学2023级本科生雷喆为论文独立第一作者，临床医学2024级本科生魏赫喆、基础医学2024级本科生张倩雯和赵雨深度参与了这项工作。
本科生科研团队基于课题组前期工作，开发了一种可见光催化的分子内去芳构化大环化全新策略，精巧地构筑了一系列包含11至20元环的全新吲哚啉稠合大环类化合物。令人振奋的是，该研究直接靶向抗癌活性筛选，在针对人类卵巢癌细胞（A2780、HEY）和食管癌细胞（KYSE150）的体外细胞毒性测试中，代表性大环分子表现出了显著的细胞增殖抑制效应，其最低IC50值达5.3 μM。这一高亮度的体外抗肿瘤活性数据，直接将这类极具立体刚性的全新大环分子推向了新一代候选抗癌新药开发的研发前沿。
Fig 2. Sunlight irradiation, further product transformations and anticancer bioactivity study（来源于Org. Lett.）
从药物化学的评价标准来看，该合成策略展现出了显著的新药前体特性与候选药物潜力。首先，该反应具有高非对映选择性，在构建含有C2和C3两个立体中心的核心结构时，表现出高trans-选择性，这种产物的相对构型已通过X-ray单晶衍射实验明确证实。这种单一立体构型的产出能够确保药物后续开发中药效与毒理评价的绝对均一与可控。其次，该策略表现出广泛的底物耐受性，不仅能高效构筑11元到20元的各类超大环，更精妙的是，其分子连接桥（Linker）能够兼容L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、L-甲硫氨酸和L-色氨酸等多种天然氨基酸片段。研究团队甚至能将底物范围轻松扩展至苯并噻吩、苯并呋喃等杂环衍生物以及酰胺键体系。这种将天然氨基酸片段深度嵌入抗癌大环的设计，极大地优化了分子的生物相容性与类药性，为后续的靶向模拟及构效关系（SAR）研究提供了近乎高效的化学支架。
Fig 3. Substrate scope study（来源于Org. Lett.）
除了优秀的抗癌前景和分子多样性，该策略还考虑到了未来工业化抗癌药物绿色生产与放大需求。在经济、绿色的有机染料4CzIPN催化以及低能耗蓝色LED照射下，仅需3小时即可获得产率非常可观的大环类药物，该体系甚至可以直接利用自然太阳光驱动，展现出极高的绿色化学属性。为了验证其规模化生产的可能性，研究团队成功进行了1.0 mmol规模的放大实验，产率依然稳定，并且产物在三氟乙酸处理下能以90%的高产率脱去Boc保护基，这为后续对该抗癌大环实施进一步的靶向分子修饰、荧光标记或抗体偶联（ADC中间体开发）提供了连接位点。通过对反应机理的初步解析，团队确证了由光驱动单电子转移引发的α-氨基自由基分子内环化机理。总的来说，这项研究成果，不仅为大环药物化学和光催化领域贡献了极具普适性的合成方法，更为攻克恶性肿瘤、开发具有自主知识产权的3D立体靶向创新药提供了新的思路。
该研究成果以郑州大学基础医学院病理生理学系为第一通讯单位。本研究感谢化学学院刘振兴副教授团队在核磁共振（NMR）分析中提供的帮助，感谢化学学院李海洋教授在X射线衍射分析方面的支持，感谢平原实验室、抗病毒性传染病创新药物全国重点实验室在高分辨质谱（HRMS）分析方面的协助，并感谢现代分析与基因测序中心的帮助。本研究得到了国家自然科学基金、郑州大学大学生创新创业训练计划校级项目、河南省国际科技合作计划项目以及河南省自然科学基金的资助。
通讯作者介绍
张月腾，郑州大学基础医学院病理生理学系讲师，硕士生导师。研究方向聚焦药物化学与化学生物学，致力于通过化学合成技术开发抗肿瘤药物及探针分子。主持河南省自然科学青年科学基金、中国博士后面上项目等课题，并参与国家自然科学基金面上项目。近年来在化学生物学与药物化学领域取得系列成果，在Nature Communications，Chem. Soc. Rev.，ACS Catalysis，European Journal of Medicinal Chemistry等杂志发表SCI论文40余篇，系统探索光氧化还原催化吲哚去芳构化、氘代修饰、抗肿瘤药物开发及天然产物靶标发现等方向。
刘康栋，郑州大学教授，博士生导师。现任郑州大学河南医学院副院长、郑州大学药学院（药物研究院、药物安全性评价研究中心）院长、中国生物物理学会肥胖症研究分会会长。研究方向为消化道肿瘤分子机制和防治研究领域，发现多种具有抗肿瘤作用的小分子化合物和生物治疗分子并开展临床转化研究，在Signal Transduc Targe Ther、Nucleic Acid Research、Cancer Research、oncogene、Elife、Brtiish journal of cancer、JBC、Ebiomedicine、Nature Communications、Molecular Cancer等杂志发表SCI论文270余篇。主持国家基础研究计划、国家科技部新药创制子课题各一项、国家自然科学基金面上项目4项、国家重大项目2项，获发明专利10项。
原文题目：Synthesis of Indoline-Fused Macrocycles via Photocatalytic Dearomatization of Indoles
原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c01561
