IF56.1!恭喜郑州大学李蓬校长荣登《Nature》!发现脂肪肝全新靶点CLCC1

内质网双层磷脂不对称分布，但膜失衡感知分子未知；前期发现TMEM41B是磷脂翻转酶，缺失会形成内质网包裹巨型脂滴（geLD），本研究筛选CLCC1，解析膜平衡调控脂代谢分子通路。

正常肝细胞脂滴游离在胞质，可团队在TMEM41B缺陷样本里发现完全反常结构，用电镜观测小鼠肝脏超微结构【图1a-c】，缺陷样本内出现微米级巨型脂滴，外层完整包裹内质膜、缺失PLIN2且富集CB5。

面对特殊结构，他们利用差异蛋白组锁定CLCC1【图1e】，单独敲除CLCC1的细胞复刻同款脂滴【图1l】，直接证明两蛋白功能高度关联。

图1.CLCC1或TMEM41B缺失会诱导肝细胞生成内质网包裹巨型脂滴（geLD）

二者表型高度相似，是否存在直接结合？他们通过体外纯化、猴肝内源共沉淀【图2a-b】验证互作；GWAS数据【图2c-d】证实CLCC1变异关联人体血脂。

肝特异性敲除后TMEM41B降解、APOB损耗，血浆脂蛋白、甘油三酯大幅下降，肝脏脂分泌受阻。

图2.CLCC1与TMEM41B形成复合物，共同调控肝脏脂质向外分泌

图3.CLCC1寡聚识别失衡内质膜，招募TMEM41B提升磷脂翻转活性

细胞机制清晰后，体内病理效应仍需验证。仅4周肝敲除小鼠肝脏肿大、脂堆积、转氨酶升高，切片可见气球样变、炎症纤维化；双敲无叠加病变【图4h】，证明二者同属一条通路。

图4.CLCC1缺失会破坏内质网结构，快速诱导小鼠代谢相关脂肪性肝炎

CLCC1缺失会致病，上调能否缓解损伤？细胞实验发现抑制MTP可逆转geLD；荧光探针【图5d】捕捉二者失衡膜共定位；肥胖小鼠天然低表达CLCC，外源回补可减轻肝脂蓄积与损伤。

图5.CLCC1可修复膜失衡，减轻肥胖诱导的肝脏脂质损伤

本研究首次证实CLCC1是内质网膜磷脂失衡感应分子，与TMEM41B协同调控磷脂跨层翻转，二者处于同一调控通路；通路受损会形成特殊内质网包裹脂滴、抑制肝脏脂蛋白分泌，无高脂干预也会诱发脂肪肝炎，上调CLCC1可改善肥胖诱导的肝脏损伤；

整套融合冷冻电镜、多组学、基因编辑动物与人群遗传数据的多维验证方案，可为脂代谢相关生信课题提供完整研究范式参考。