郑州大学陈鲤翔等团队Journal of Clinical investigation!甲硫氨酸代谢调控红系细胞命运,为白血病贫血开辟治疗新靶点

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细胞代谢活动可通过表观修饰调控细胞分化、身份维持等核心命运程序，甲硫氨酸循环是连接物质代谢与表观遗传调控的关键通路，其代谢中间产物 S - 腺苷甲硫氨酸 SAM 是机体各类甲基化修饰的通用供体，SAM 代谢生成的 SAH 会反向抑制甲基转移酶活性，细胞内 SAM 与 SAH 的浓度比值直接决定全基因组甲基化修饰水平。现有研究已证实甲硫氨酸代谢异常会干扰多类细胞的表观图谱，改变细胞分化走向，但该通路在人体红细胞生成过程中的调控逻辑始终缺乏完整阐释，相关分子轴未被系统解析。造血系统发育失衡会诱发急性髓系白血病等恶性血液疾病，这类患者普遍伴随难治性贫血，现有研究多聚焦于造血转录因子紊乱，很少从代谢 - 表观联动角度解释红系细胞分化受阻、功能异常的底层诱因。腺苷高半胱氨酸酶 AHCY 是分解 SAH 的唯一关键酶，其功能缺失会直接打破 SAM/SAH 平衡，学界尚不清楚 AHCY 介导的代谢紊乱是否会重塑组蛋白甲基化标记 H3K4me3，进而改写红系细胞分化轨迹，这一空白限制了血液肿瘤贫血相关病理机制与靶向疗法的研发进程。

在这项研究中，研究人员由郑州大学陈鲤翔、王婷团队联合美国纽约血液中心安秀丽课题组共同完成，相关成果近日发表于《Journal of Clinical Investigation》期刊。团队以人红系前体细胞为核心研究对象，通过人为干预甲硫氨酸代谢、特异性敲低 AHCY 表达构建细胞模型，结合单细胞转录组测序、染色质修饰测序、伪时间轨迹分析、免疫缺陷小鼠造血重建移植等多组学与体内功能实验开展验证。结果显示 AHCY 功能缺陷会大幅抑制红细胞的增殖与成熟进程，促使红系前体细胞发生去分化，重新生成造血干祖细胞、髓系免疫细胞等非红系造血细胞，伪时间分析精准还原了成红细胞向巨核红系祖细胞、造血干细胞逆向转化的完整路径；将 AHCY 缺陷型成红细胞移植至 NCG-X 免疫缺陷小鼠体内，还可在小鼠体内重建完整人类造血系统。机制层面，AHCY 缺失会造成细胞整体 H3K4me3 修饰水平下降、基因组修饰分布模式紊乱，最终下调红系谱系特异性转录因子表达，同时激活干祖细胞、髓系细胞对应的转录调控程序。团队同步收集急性髓系白血病患者样本检测，证实患者红系细胞普遍存在 AHCY 表达降低、H3K4me3 修饰减弱的特征，且该类细胞具备祖细胞样去分化潜能。

该研究首次完整阐明甲硫氨酸代谢依靠 AHCY-H3K4me3-TF 信号轴管控人体红系细胞命运，填补了甲硫氨酸循环调控红细胞发育的机制空白，建立起代谢稳态、组蛋白表观修饰与造血谱系分化三者之间清晰的调控关联。研究明确 AHCY 是维持红系细胞身份稳定的关键代谢节点，酶活性受损引发的 SAM/SAH 失衡会重塑全基因组 H3K4me3 表观图谱，通过转录因子表达重编程驱动红系细胞去分化，这一病理过程能够解释急性髓系白血病患者伴随贫血的分子根源，为临床血液肿瘤合并贫血提供全新病理学解释框架。从转化医学角度，本研究证实靶向甲硫氨酸代谢通路可干预红系细胞异常重编程，为髓系恶性肿瘤开发代谢靶向药物提供全新思路与分子靶点。同时，研究搭建的单细胞多组学联合患者样本验证、体内造血重建动物模型体系，也为后续挖掘造血发育相关代谢表观调控通路提供标准化研究范式，为后续围绕 AHCY、H3K4me3 修饰开发血液疾病诊疗标志物奠定坚实实验与理论基础。