研究背景
自然杀伤（NK）细胞疗法在实体瘤治疗中面临抗原异质性、肿瘤浸润不足和免疫抑制微环境等关键挑战。传统基于抗原的免疫疗法（如CAR-NK、CAR-T）在实体瘤中效果有限，主要受限于靶抗原的异质性与免疫抑制性肿瘤微环境。因此，亟需开发一种不依赖抗原、能够重塑肿瘤微环境并增强NK细胞靶向与活性的新策略。
研究内容
郑州大学张开翔、郭振振团队构建了一种工程化纳米平台，该平台搭载跨膜 DNA 纳米通道工程化人工受体，通过两种协同机制引导自然杀伤细胞靶向实体瘤：1）肿瘤微环境重编程：借助胆固醇介导的膜插入作用，该人工受体整合至肿瘤细胞膜上，破坏磷脂双分子层，诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡并释放损伤相关分子模式，进而重塑免疫抑制性肿瘤微环境，募集并活化自然杀伤细胞；2）精准靶向：该人工受体通过碱基配对，与自然杀伤细胞表面工程化修饰的 DNA 纳米人工配体形成可编程的合成免疫突触。这种不依赖抗原的组装网络构建了通用型膜界面，实现自然杀伤细胞对肿瘤的持续性靶向活化。该双组分系统可使自然杀伤细胞在肿瘤内实现持续性蓄积，时长超 96 小时，活化型 NKP46+GZB + 自然杀伤细胞数量较对照组提升 15.1 倍。该研究将 DNA 纳米技术与细胞免疫疗法相结合，搭建的纳米平台为调控肿瘤 - 免疫相互作用提供了通用策略，有效解决了过继性自然杀伤细胞免疫疗法治疗实体瘤的关键瓶颈问题。该工作以“Transmembrane DNA Nanochannel-Engineered Artificial Receptors for Navigating NK Cell Immunotherapy in Solid Tumors”为题，发表在JACS期刊上。
文章亮点
自主双功能设计：单一DNA纳米结构同时实现物理膜穿孔（诱导ICD）和分子识别（引导NK靶向），突破传统策略功能单一局限。
抗原非依赖性靶向：通过DNA编码的合成免疫突触绕过肿瘤抗原异质性，避免CAR-T/NK治疗中的抗原逃逸问题。
超高灵敏度膜插入：六棱柱NCARh结构具有最优孔径几何，膜插入效率比四边形/三角形结构高2倍，6-FAM转运效率最高。
长效肿瘤滞留：硫代磷酸酯修饰的NCARh*在肿瘤部位保留时间延长6倍（>96小时），实现NK细胞持续招募。
显著NK细胞激活：肿瘤内活化的NKP46+GZB+ NK细胞比例提高15.1倍，远优于单独NK治疗。
剪切力抗性结合：在生理剪切力（0.4 Pa）下仍保持12.5倍增强的NK-肿瘤细胞粘附，适用于血液循环环境。
系统性免疫重塑：显著上调IFN-γ、TNF-α、IL-2等促炎因子，下调TGF-β1、PD-L1等抑制信号，转录组水平证实细胞毒性通路激活。
优异生物安全性：治疗期间无显著体重下降、发热或器官毒性，主要脏器组织学正常。
图1：展示了NCAR纳米平台设计原理及三种DNA纳米通道（NCARq/NCARt/NCARh）的结构表征与跨膜转运功能验证，证明六棱柱NCARh具有最优膜插入和小分子递送效率。图2：证实了NCARh通过跨膜纳米通道诱导肿瘤细胞膜穿孔、钙离子内流和ROS产生，触发免疫原性细胞死亡（ICD）并释放DAMPs（HMGB1、CRT、ATP），进而激活NK细胞。图3：优化了NAL-NK与NCARh-肿瘤细胞的"拉链式"DNA杂交结合模式，证明该合成免疫突触在生理剪切力下仍能有效介导NK细胞靶向识别和增强细胞毒性。图4：体内成像显示硫代磷酸酯修饰的NCARh在肿瘤部位滞留时间延长6倍，且NAL-NK细胞通过DNA导向特异性归巢至NCARh*标记肿瘤，实现>96小时持续积累。图5：在B16F10黑色素瘤模型中，NCARh*+(T)NAL*-NK联合治疗使肿瘤生长抑制2.57倍，组织学显示显著坏死和凋亡，Ki-67增殖指数降低，且无显著毒性。图6：流式细胞术和转录组学证实NCARh*治疗显著促进NK细胞浸润（NK1.1+CD45+细胞增加）、活化NKP46+GZB+ NK细胞比例提升15.1倍，并重编程TME为促炎表型。作者创新性地构建了跨膜DNA纳米通道工程化人工受体（NCAR）纳米平台，通过物理膜穿孔与分子识别的双重机制，有效解决了固体肿瘤NK细胞免疫治疗面临的抗原异质性、免疫抑制微环境和细胞持久性不足三大核心挑战。NCARh诱导的免疫原性细胞死亡不仅直接杀伤肿瘤细胞，更通过释放DAMPs重塑肿瘤微环境，招募并激活内源及过继NK细胞；同时，DNA编码的合成免疫突触实现了不依赖抗原的精准靶向，显著延长NK细胞在肿瘤部位的滞留时间（>96小时）并提升活化效率（15.1倍）。展望未来，该平台的模块化DNA架构为快速适配不同肿瘤类型奠定基础，可从四个方向深化发展：一是优化临床前安全性评价，探索最佳给药剂量与频次；二是开发条件激活型智能纳米通道，实现时空可控的免疫激活；三是整合工程化抗原呈递策略，增强内源性T细胞应答；四是联合现有免疫检查点抑制剂或溶瘤病毒疗法，构建协同治疗新范式。此外，将该策略拓展至CAR-T细胞治疗或开发原位肿瘤疫苗也具有广阔前景。此项研究为DNA纳米技术与细胞免疫治疗的深度融合开辟了新途径，有望为传统治疗耐药的固体肿瘤患者带来突破性治疗选择。D. Wang, H. Yi, J. Zhang, et. al., Transmembrane DNA Nanochannel-Engineered Artificial Receptors for Navigating NK Cell Immunotherapy in Solid Tumors, J. Am. Chem. Soc., 2026. https://doi.org/10.1021/jacs.5c16425
