Cell Stem Cell | 郑州大学发现睡眠剥夺通过激活DMV—迷走神经—乙酰胆碱通路,抑制再摄取5-羟色胺,最终导致肠道损害

睡眠不足是一种十分普遍的公共健康问题，与多种慢性疾病和死亡风险增加相关。睡眠剥夺可引发全身炎症反应，并在肠道产生过量活性氧，损害肠道功能。作者发现，睡眠剥夺会激活脑干的迷走神经背核（DMV），通过迷走神经向肠道释放过量乙酰胆碱，进而促进肠嗜铬细胞释放并减少再摄取血清素（5-HT），导致局部5-HT水平升高。过量5-HT通过HTR4受体诱导氧化应激，损害肠道干细胞功能，破坏肠道上皮稳态。原文请见文末。

今天为大家分享的是2026年2月，郑州大学于政权教授等在《Cell Stem Cell》上发表的一篇文章，发现睡眠剥夺通过激活DMV—迷走神经—乙酰胆碱通路，促进肠嗜铬细胞释放并抑制再摄取5-HT，经HTR4诱导ISC氧化应激，最终导致肠道病理改变。

摘要小结：

睡眠紊乱与多种慢性疾病的发病机制相关，包括慢性胃肠疾病。作者发现，急性睡眠剥夺（SD）会损伤肠道干细胞（ISC）功能，导致肠隐窝-绒毛结构变短及潘氏细胞丢失，且迷走神经背核（DMV）是对SD敏感的中枢神经中心，将睡眠影响传递至肠道。SD异常激活DMV神经元，驱动迷走神经向肠道释放过量乙酰胆碱。乙酰胆碱通过毒蕈碱受体促进肠嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT）并抑制其再摄取，从而引起5-HT水平升高。升高的5-HT通过其受体HTR4在肠道干细胞中诱导过量氧化应激，促进肠道病理发生。

主要结论：

急性睡眠剥夺损伤肠道干细胞功能并扰乱上皮细胞更新

作者通过急性睡眠剥夺（SD）小鼠模型发现SD显著破坏小鼠睡眠结构，减少探索行为并增加休息需求。肠道方面，SD导致绒毛和隐窝缩短、上皮细胞增殖减少、近端及中段小肠凋亡细胞增多，同时潘氏细胞减少而隐窝内嗜铬细胞增多。Lgr5⁺和Olfm4⁺肠道干细胞数量下降，并伴随长期干细胞功能损伤和组织更新减缓，肠类器官生成能力下降，放射后再生能力受损。SD引发的肠道病理在抗生素处理小鼠中仍存在，提示其效应主要不依赖肠道菌群，且对近端和中段小肠影响最明显。

短期睡眠剥夺通过激活翻译应激反应损害肠道干细胞

作者通过蛋白质组学分析发现，急性睡眠剥夺（SD）诱导肠隐窝细胞的翻译应激反应（ISR），是ISCs功能受损的关键机制。SD显著上调p-eIF2α，促进应激颗粒形成，并激活ISR效应因子ATF4、GADD34和GADD153，同时诱导ISCs自噬，增加自噬体和自溶酶体数量，p62下降，LC3B II/I比值升高。此外，SD特异性在肠道和胃中触发K48依赖的蛋白降解，并伴随活性氧（ROS）积累、DNA损伤和抗氧化能力下降。抗氧化剂（维生素C或NAC）处理可缓解SD引发的ROS积累、降低p-eIF2α和泛素化水平，恢复ISCs数量和增殖能力。

短期睡眠剥夺扰乱5-羟色胺稳态并诱导肠道氧化应激

作者通过靶向代谢组学和功能实验揭示，睡眠剥夺（SD）显著增加肠道及血清中5-羟色胺（5-HT）水平，同时提高色氨酸代谢相关中间产物（TrpA、5-HTP、Kyn）。SD增加肠隐窝嗜铬细胞（EC细胞）数量，EC细胞产生的5-HT直接引发肠道干细胞（ISC）氧化应激、抑制增殖并损害类器官生长，体内注射5-HT也能复制SD肠道病理表现。Tph1基因敲除小鼠缺乏EC细胞5-HT后，SD诱导的肠道损伤和氧化应激显著缓解。进一步发现，SD通过抑制Slc6a4/SERT表达及启动子甲基化，降低5-HT再摄取，导致局部5-HT水平升高。综上，SD诱导的肠道5-HT激增主要由EC细胞产生并通过抑制再摄取维持，是介导SD相关肠道病理的关键机制。

肠道干细胞（ISCs）通过其配体受体HTR4响应5-羟色胺（5-HT）

作者通过单细胞测序发现，肠道干细胞（ISCs）中主要表达5-羟色胺（5-HT）受体HTR4。急性睡眠剥夺（SD）后，HTR4在肠隐窝中显著上调。体外实验显示，HTR4激动剂prucalopride模拟5-HT效应，抑制类器官生长、增加ROS和泛素化蛋白，而HTR4拮抗剂SB-203186可逆转这些效应。体内给药结果一致，HTR4激动剂诱发SD样肠道病理，HTR4拮抗剂GR113808则缓解SD引起的ISC减少、增殖下降、潘氏细胞丢失及氧化应激升高。条件性上皮特异性Htr4敲除小鼠（Htr4 cKO）在SD条件下表现出保护作用，其衍生类器官对5-HT刺激ROS水平显著降低。综上，ISC对过量5-HT的病理反应是通过上皮细胞HTR4介导的。

升高的乙酰胆碱（Ach）促使肠道中5-羟色胺（5-HT）积累

作者发现SD小鼠肠道Ach水平显著升高，腹腔注射Ach或其稳定类似物carbachol可复制SD样肠道表型，包括隐窝-绒毛缩短、肠道干细胞（ISCs）、增殖细胞及潘氏细胞减少、氧化应激增加，以及HTR4和5-HT升高。机制研究表明，这一效应主要通过上皮毒蕈碱受体Chrm3介导：Chrm3条件性敲除小鼠在SD下肠道5-HT水平不升高，肠道病理受保护。体外实验显示，Ach直接促进EC细胞释放5-HT，并抑制5-HT再摄取载体SERT，从而维持肠道5-HT升高。综上，Ach通过促进5-HT释放和抑制再摄取，引发SD相关肠道病理。

总之，作者发现急性睡眠剥夺（SD）激活脑干迷走神经背核（DMV），通过迷走神经释放过量乙酰胆碱（Ach）至肠道上皮，Ach同时促进5-HT释放并抑制再摄取，导致肠道5-HT升高。过量5-HT通过HTR4作用于肠道干细胞（ISCs），引发氧化应激，损害干细胞自我更新和谱系分化，最终破坏上皮稳态。