实体瘤的治疗，一直是肿瘤免疫治疗领域的“硬骨头”。过继性自然杀伤细胞疗法作为免疫治疗的重要分支，在血液肿瘤中已展现出令人振奋的疗效，但在面对实体瘤时，却屡屡碰壁。肿瘤抗原的高度异质性让NK细胞难以识别目标，免疫抑制微环境如同一道“铜墙铁壁”削弱其杀伤活性，而肿瘤浸润能力的不足更使得NK细胞常常“望瘤兴叹”。这三大瓶颈，长期困扰着这一领域的研究者。
郑州大学张开翔教授与郭振振副研究员团队近日在JACS（中科院1区，IF15.7）上发表的一项研究，为这一困境带来了全新的破局思路。他们巧妙地将DNA纳米技术与细胞免疫治疗相结合，构建了一种名为跨膜DNA纳米通道工程化人工受体的双组分系统，让NK细胞在实体瘤中的精准识别与持久活化成为可能。
这套系统的精妙之处，在于它同时从两个维度发力，形成了协同作战的闭环。第一个维度是对肿瘤微环境的改造。研究者利用胆固醇介导的膜插入机制，将NCAR整合到肿瘤细胞的细胞膜上。这个看似简单的操作，却在肿瘤细胞膜上撕开了一道“缺口”——纳米通道的嵌入破坏了磷脂双分子层的完整性，诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡。这一过程并非简单的细胞杀伤，更重要的是，死亡的肿瘤细胞会释放出损伤相关分子模式，包括高迁移率族蛋白B1和钙网蛋白等信号分子。这些信号如同一张“通缉令”，在肿瘤微环境中扩散，将原本被抑制的免疫状态重新激活，同时向周围的NK细胞发出强烈的招募信号。
第二个维度则解决了NK细胞自身“认路”的问题。研究团队在NK细胞表面工程化修饰了DNA纳米人工配体，这个配体与肿瘤细胞膜上的NCAR通过碱基互补配对实现精准结合，形成一个可编程的人工免疫突触。与传统依赖抗原识别的免疫突触不同，这种基于DNA碱基配对的结合机制完全不依赖肿瘤抗原，具有高度的通用性和可编程性。这意味着，无论肿瘤表达何种抗原，这套系统都能让NK细胞与肿瘤细胞实现“牵手”。
两个维度协同运作，形成了一幅完整的作战图景：NCAR嵌入肿瘤细胞膜，一方面直接诱导肿瘤细胞死亡并释放免疫激活信号，另一方面为NK细胞提供了“对接位点”；NK细胞表面的NAL与NCAR通过碱基互补配对精准结合，形成稳定的人工免疫突触；被招募来的NK细胞在肿瘤微环境中持续活化，释放颗粒酶B等杀伤分子，同时受损伤相关分子模式的进一步激活，形成正向反馈。
这套双组分系统带来的效果是惊人的。实验数据显示，经该系统引导的NK细胞在肿瘤内的持续富集时间超过96小时，活化型NKP46⁺颗粒酶B⁺ NK细胞数量较对照组提高了15.1倍。这意味着，原本难以在肿瘤部位停留、难以被充分激活的NK细胞，在这套系统的引导下，实现了从“匆匆过客”到“持久战士”的转变。
这项研究的创新之处在于，它将DNA纳米技术的精准组装能力与细胞免疫治疗的生物活性进行了深度融合。NCAR和NAL两个组分的设计高度模块化，研究者可以根据不同肿瘤类型或不同免疫细胞的需求，灵活调整碱基序列和功能模块。这种“即插即用”的特性，使其具备了广泛的通用性和临床转化潜力。
从更宏观的视角来看，这项研究不仅解决了过继性NK细胞疗法在实体瘤中的关键瓶颈，更重要的是，它为调控肿瘤-免疫相互作用提供了一种全新的通用策略。通过人工构建的DNA纳米界面，研究者得以在分子层面精确编程细胞间的相互作用，这种能力有望被推广到更多免疫细胞类型和更多疾病场景中。
当DNA纳米技术与细胞免疫治疗相遇，当精准识别与微环境重塑形成协同，实体瘤这道曾经难以逾越的屏障，正在被一点点打开缺口。张开翔教授与郭振振副研究员团队的这项研究，为NK细胞装上了“导航系统”，也为实体瘤免疫治疗的未来描绘了新的可能性。
本文作者：Z.L.
责任编辑：Y.Z.
文章题目：Transmembrane DNA Nanochannel-Engineered Artificial Receptors for Navigating NK Cell Immunotherapy in Solid Tumors
文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c16425
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