IF14.1!昨日新篇!郑州大学吴凯教授研究成果拿下双一区TOP!发现THUMPD1/IGF2R轴诱导铜死亡抑癌!
- 2026-05-09 14:18:39
🧬肺腺癌仍是癌症相关死亡的主要原因之一。N4-乙酰胞苷修饰调控mRNA稳定性和翻译，但其相关辅助因子THUMPD1在癌症中的作用尚不清楚。临床样本和GEO数据集分析显示THUMPD1在晚期LUAD中显著下调。
🔎THUMPD1-IGF2R轴抑制AKT信号，进而激活AMPK，导致细胞内Cu⁺积累，触发铜死亡和过度线粒体自噬，最终抑制肿瘤生长。铜离子载体elesclomol在Thumpd1敲除小鼠LUAD模型中有效抑制肿瘤生长。
文章标题：THUMPD1/IGF2R依赖的AKT抑制和AMPK激活介导的铜死亡和线粒体自噬抑制肺腺癌进展
发表期刊：Advanced Science
发表时间：2026年5月4日
影响因子：IF14.1/Q1
肺腺癌是非小细胞肺癌最常见的组织学亚型，晚期患者预后较差。N4-乙酰胞苷是一种进化保守的RNA修饰，其唯一已知的“writer”NAT10催化ac4C沉积，调控mRNA稳定性和翻译效率。THUMPD1是NAT10在tRNA ac4C修饰中的辅助因子，但在mRNA ac4C修饰中的作用存在争议，在癌症中的功能研究较少。
本研究首先通过银染和LC-MS/MS在I期和III期LUAD组织中鉴定差异表达蛋白，筛选出THUMPD1。利用GEO数据库和FAHZZU队列验证THUMPD1的表达和预后意义。通过慢病毒介导的敲低和过表达在A549、PC-9和H1975细胞中进行功能实验。通过皮下荷瘤和尾静脉转移模型评估体内功能。通过acRIP-seq、RIP-seq和Ribo-seq联合分析鉴定THUMPD1的下游靶点。
🌎揭示THUMPD1在LUAD中的抑癌作用及其临床关联：首次发现THUMPD1在晚期LUAD中显著下调，其低表达与AJCC高级别分期及患者不良总生存期密切相关，且THUMPD1主要定位于细胞核，作为独立预后因子发挥抑癌功能。
🌎阐明THUMPD1通过ac4C非依赖方式调控IGF2R翻译的分子机制：THUMPD1直接结合IGF2R mRNA并促进其从细胞核向细胞质转运，不依赖ac4C修饰即可增强IGF2R蛋白翻译，且IGF2R介导了THUMPD1对LUAD细胞增殖、迁移和侵袭的抑制作用。
🌎证实THUMPD1-IGF2R轴通过抑制AKT/激活AMPK诱导铜死亡与致死性线粒体自噬：THUMPD1上调IGF2R后，通过招募PPP2R1A抑制AKT信号并激活AMPK，铜离子载体Elesclomol在Thumpd1敲除小鼠模型中可有效抑制LUAD进展。
THUMPD1低表达与LUAD晚期和不良预后相关
银染和LC-MS/MS在I期和III期LUAD组织中鉴定出约40 kDa的差异蛋白为THUMPD1（图1）。
图1. THUMPD1在LUAD中的发现与临床关联
多个独立GEO数据集和FAHZZU队列证实THUMPD1在晚期LUAD中表达下调，与更好的总生存期和无复发生存期相关。组织芯片和Cox回归分析表明THUMPD1是独立的有利预后因子。
THUMPD1抑制LUAD增殖、迁移和侵袭
THUMPD1过表达抑制A549、PC-9和H1975细胞的增殖、迁移和侵袭能力，敲低则相反（图2）。
图2. THUMPD1抑制LUAD增殖、迁移和侵袭
皮下荷瘤模型中，THUMPD1过表达减小肿瘤体积和重量，减少肺转移结节；敲低则促进肿瘤生长和转移。
THUMPD1调控mRNA ac4C修饰并促进翻译
ac4C斑点印迹和LC-MS/MS显示THUMPD1敲低降低全球ac4C水平。多聚核糖体谱分析显示THUMPD1过表达增加翻译效率（图3）。
图3. THUMPD1调控mRNA ac4C并促进翻译
嘌呤霉素掺入实验证实THUMPD1促进新生蛋白合成。KEGG和GO分析显示翻译相关通路在THUMPD1敲低后显著抑制。
THUMPD1以不依赖ac4C的方式增强IGF2R翻译
cRIP-seq、RIP-seq和Ribo-seq联合分析鉴定IGF2R为THUMPD1的候选下游靶点。qPCR和Western blot显示THUMPD1调控IGF2R蛋白而非mRNA水平。多聚核糖体谱结合qPCR显示THUMPD1增强IGF2R mRNA与多聚核糖体的结合（图4）。
图4. THUMPD1以不依赖ac4C的方式上调IGF2R翻译
RNA pull-down证实THUMPD1直接结合IGF2R mRNA。acRIP-qPCR未检测到IGF2R mRNA上的ac4C修饰，且NAT10敲低不改变THUMPD1诱导的IGF2R上调。FISH显示THUMPD1促进IGF2R mRNA胞质定位。
IGF2R在LUAD中作为肿瘤抑制因子
IGF2R在III期组织中表达下调，高表达与较好预后相关。组织芯片显示IGF2R主要定位于胞质和膜，与THUMPD1蛋白表达正相关（图5）。
图5. IGF2R在LUAD中作为肿瘤抑制因子
Cox回归分析表明IGF2R是独立的有利预后因子。
本研究首次系统阐明了THUMPD1在肺腺癌中的肿瘤抑制机制：THUMPD1通过直接结合IGF2R mRNA并促进其胞质定位，以不依赖ac4C的方式增强IGF2R翻译；IGF2R通过与PPP2R1A相互作用抑制AKT信号，解除对AMPK的抑制；
本研究揭示了THUMPD1-IGF2R-AKT/AMPK-铜死亡轴在LUAD中的关键作用，为晚期LUAD患者提供了elesclomol治疗的临床前证据。
