郑州大学人民医院一箭双雕:靶向 METTL3 改善蒽环类化疗血管损伤并增效抗肿瘤作用

研究首先发现蒽环类药物阿霉素会诱发血管内皮早衰、炎症并加速动脉粥样硬化，结合 METTL3 在肿瘤与动脉粥样硬化中的双重作用，推测其是介导该病理过程的核心分子；随后通过临床样本、细胞及动物模型验证，明确阿霉素通过激活 JUN 通路上调 METTL3，依靠 m⁶A 修饰提升细胞黏附分子等衰老相关分泌蛋白的 mRNA 稳定性与表达，进而损伤血管；接着构建内皮靶向纳米抑制剂 ETMN 负载 METTL3 抑制剂 STM2457，借助 CD31 抗体实现靶向递送；体内外实验证实 ETMN 可抑制 METTL3 活性，缓解阿霉素诱导的内皮衰老、炎症与动脉粥样硬化，同时阻断肿瘤内 METTL3 致癌信号，显著增强阿霉素抗肿瘤效果。该研究阐明了化疗相关血管病变新机制，开发出可兼顾血管保护与化疗增效的双效纳米药物。

Figure 1：以临床样本和小鼠模型共同验证，阿霉素治疗会升高体内炎症因子、损伤内皮功能，明显诱导血管内皮细胞早衰，同时显著加剧动脉粥样硬化斑块形成、增大斑块坏死核心，证明阿霉素可诱发内皮早衰并促进动脉粥样硬化进展。

Figure 2：证实阿霉素会上调内皮细胞 METTL3 表达，提升整体 RNA m⁶A 修饰水平，且该过程依赖 JUN 蛋白；METTL3 主要对细胞黏附相关分子的 mRNA 进行 m⁶A 修饰，调控这类基因表达，进而介导内皮炎症与衰老。

Figure 3：细胞水平敲低、动物水平内皮特异性敲除 METTL3 后，可明显逆转阿霉素引发的内皮衰老、炎症因子与黏附分子高表达，同时有效抑制动脉粥样硬化斑块发展，直接证明 METTL3 是阿霉素诱导血管病变的关键驱动分子。

Figure 4：完成内皮靶向 METTL3 纳米抑制剂 ETMN 的制备与理化表征，证明该纳米颗粒粒径、电位、孔隙结构符合设计要求，成功负载 STM2457 并实现药物缓释，血小板膜与靶向抗体修饰也成功完成，具备体内应用的结构基础。

Figure 5：体外与活体成像实验证明 ETMN 依托 CD31 抗体可特异性靶向血管内皮与肿瘤组织，生物相容性良好，能有效降低内皮细胞整体 m⁶A 水平以及下游黏附分子 mRNA 的 m⁶A 修饰，具备靶向抑制 METTL3 的生物学功能。

Figure 6：在荷瘤动脉粥样硬化小鼠模型中验证，ETMN 可显著抑制阿霉素诱导的内皮衰老、黏附分子表达升高，减少动脉粥样硬化斑块面积与巨噬细胞浸润，相比游离药物和空白纳米载体，对化疗相关血管损伤的保护效果更突出。

Figure 7：证实 ETMN 可抑制肿瘤组织内 METTL3 及其介导的致癌通路，降低肿瘤细胞增殖、抗凋亡与免疫逃逸相关蛋白表达，促进肿瘤细胞凋亡，和阿霉素联用后可进一步缩小肿瘤体积，有效增强阿霉素的抗肿瘤作用。