郑州大学吴彦刚/常俊标/宋传君团队 | 基于苯并异噻唑、苯并内酯与醛模块化多组分合成苯并[��]噻吩稠合氮氧杂环化合物

苯并噻吩稠合杂环分子作为一类重要的结构骨架，广泛存在于材料科学、天然产物、农用化学品及药物分子中，在有机合成领域展现出显著的应用价值。近年来，苯并[b]噻吩稠合氮氧中环类衍生物因其独特的物理性质与药理学特性而受到广泛关注。尽管已有大量研究致力于开发此类化合物的合成方法，现有策略仍存在底物适用范围有限、合成步骤冗长、反应条件苛刻或依赖过渡金属催化剂等不足。因此，开发新型、高效的合成策略具有重要的研究意义与应用前景。

图1 含有苯并[b]噻吩稠环骨架的功能分子。

近日，郑州大学吴彦刚、常俊标及宋传君团队以 1,2-苯并异噻唑、苯并内酯及醛类化合物为底物，发展了一种基于无机碱催化的模块化多组分串联反应策略，用于合成苯并[b]噻吩并七元或八元氮氧杂环化合物。在碳酸钾或碳酸氢钠的作用下，该反应以中等至良好的产率获得了一系列目标产物。此外，通过对照实验，研究团队阐明了该反应的可能路径。

图2 无机碱促进苯并[b]噻吩七元或八元氮氧杂环化合物的合成。

在反应条件筛选过程中，观察到碱、溶剂、碱的用量及温度对反应结果具有显著影响。据此确定的标准反应条件为：在室温下，以 K₂CO₃ (0.6 mmol) 为碱，1,2-PG (2 mL) 为溶剂，反应 10 h，能够以 82% 的收率获得目标产物 4a。在此最优条件下，分别对 1,2-苯并异噻唑 1、苯并呋喃酮 2 及醛 3 的底物适用范围进行了系统考察。对于 1,2-苯并异噻唑底物，其苯环 C5 或 C6 位上的供电子基团 (例如 OMe、Me) 及吸电子基团 (例如 F、Cl) 在该转化过程中均表现出良好的耐受性，相应产物收率范围为 54% 至 85% (4b-4f)。此外，多种苯并呋喃酮同样展现出良好的反应活性，相应产物收率介于 65% 至 82% 之间 (4g-4k)。进一步地，以中等收率成功合成了含多官能团的苯并[b]噻吩稠合七元氮氧杂环化合物 (4m-4p)。随后，对一系列取代醛的底物适用性进行了考察。结果表明，无论是直链 (4q-4v)、支链 (4w) 还是环状 (4x) 烷基醛，均能顺利参与反应，生成相应产物，收率范围为 56% 至 82%。此外，针对 1,2-苯并异噻唑 1a、苯并呋喃酮 2a 及环己基甲醛 3e 实施了克级规模实验，结果以 78% 的收率获得产物 4x。含杂原子的醛类，如氯乙醛、2-(苄氧基)乙醛和 3-(苄氧基)丙醛，同样被证实具有反应兼容性，能够以中等收率获得相应产物 4y-4aa。源自沃替西汀的醛能够成功参与无金属三组分环化反应，以 62% 的收率生成目标产物 4ab，这一结果进一步证实了该转化过程的合成实用性。

图3 1,2-苯并异噻唑、苯并呋喃酮与醛的底物范围。

随后，作者将研究重点转向了苯并[b]噻吩稠合八元氮氧杂环化合物的合成。通过条件筛选，确定标准反应条件为：在 NaHCO₃ (0.6 mmol) 存在下，以 1,2-PG (2 mL) 为溶剂，于 80 °C 反应 7 小时，此时目标产物 6a 的分离收率达到 74%。在此最优条件下，作者分别考察了 1,2-苯并异噻唑 1、3-异色酮 5 以及醛 3 的底物适用范围。对于 1,2-苯并异噻唑底物，当其苯环的 C5 和 C6 位分别带有给电子基团 (如 Me、OMe) 或吸电子基团 (如 F、Cl) 时，相应产物 6a-6f 的收率范围为 56%-80%。此外，多种 3-异色酮也表现出良好的反应活性，相应产物 6g-6j 的收率在 46% 至 70% 之间。另外，醛底物上所连的若干烷基取代基，包括环己基、乙基、正丙基及异丙基，均展现出良好的耐受性，以 72%-78% 的收率获得目标产物 6k-6n。

图4 1,2-苯并异噻唑、3-异色酮与醛的底物范围。

为了更深入地阐释反应机理，作者开展了一系列对照实验。最初，当以甲醇作为反应溶剂时，化合物 7 的产率为 18% (图 5a)。在标准条件下，1,2-苯并异噻唑与苯并呋喃酮发生环化反应，以 94% 的高产率生成 3-氨基苯并噻吩 8。随后，化合物 8 与甲醛反应，以 91% 的产率得到目标产物 4a (图 5b)。此外，当化合物 8 在标准条件下与苯甲醛反应时，以 80% 的产率生成亚胺 9 (图 5c)。

图5 对照实验。

基于对照实验，作者提出了可能的反应机理。首先，苯并呋喃酮 2a 在碱作用下发生去质子化，生成碳负离子中间体 A。中间体 A 互变异构为中间体 B，进而对 1,2-苯并异噻唑 1a 的硫原子发生亲核进攻，伴随 N-S 键断裂及氯原子离去，形成氰基中间体 C。随后，中间体 C 可进一步与甲醇反应转化为化合物 7。随后，中间体 C 经过羟基的亲核攻击和开环反应生成中间体 D，中间体 D 经过分子内亲核加成、脱羧和芳构化形成含羟基和氨基的双官能团 3-氨基苯并噻吩 8。最后，化合物 8 作为六原子合成子，通过与甲醛进行区域选择性加成后环化得到产物 4a。

图6 推测可能的反应机理。

本团队开发了一种模块化的多组分串联反应，用于从 1,2-苯并异噻唑、苯并内酯及醛类化合物出发，合成苯并[b]噻吩稠合的七元或八元氮氧杂环化合物。该串联反应具有原料易得、操作简便、反应条件温和等优点，展现出广泛的底物适用范围及良好的官能团耐受性。此外，克级规模实验及药物分子的高效后期功能化进一步证明了该方法的合成实用性。目前，关于 1,2-苯并异噻唑骨架的进一步应用研究仍在进行中。

Modular multicomponent cascade synthesis of benzo[b]thiophene-fused N,O-heterocycles from 1,2-benzisothiazoles, benzolactones and aldehydes

Longzhi Lin, Jie Ren, Heying Chen, Shuang Liu, Chuanjun Song, Junbiao Chang and Yangang Wu

Org. Chem. Front., 2026, Advance Article

https://doi.org/10.1039/D6QO00413J

*文中图片皆来源上述文章

点击“阅读原文”直达上述文章