郑州大学丁卫团队 | 光诱导非活化芳烃去芳构化螺环化反应构建功能化有机膦分子

去芳构化螺环化反应是将简单芳香化合物高效转化为复杂三维分子的重要策略，在天然产物合成与药物研发中具有重要价值。然而，现有方法主要集中于活化芳烃体系，对非活化芳烃的高效转化仍具有挑战。同时，有机膦化合物是构建含磷生物活性分子的重要结构单元。因此开发一种在无外加光催化剂、无金属、无添加剂的温和条件下，实现N-芳基丙炔酰胺与磷、氮源的三组分去芳构化自由基螺环化反应具有非常重要的意义。

图1 功能型膦酰基取代肟分子的构建策略。

• 发展了一类无光催化剂、无金属、无添加剂的光诱导三组分反应，实现了非活化芳烃去芳构化转化。

• 构建具有优异光电性质的膦酰基肟分子，表现出显著的聚集诱导发光与可逆 pH 响应荧光行为。

• 所得产物对乳腺癌细胞具有显著抑制活性 (IC₅₀ 最低约 38.95 μM)，兼具材料与生物应用潜力。

近日，郑州大学丁卫团队发展了一种光诱导三组分去芳构化自由基螺环化/肟化反应，实现了非活化芳烃向功能型膦酰基取代肟分子的高效转化，并进一步展示了其在光学功能材料及抗肿瘤活性方面的应用潜力。首先，作者以 N-甲基-N,3-二苯基丙炔酰胺 (1a)，二苯基氧膦 (2a) 和 N-亚硝基吗啉 (3a) 为模板底物对反应条件进行了优化。反应在 10 W 390 nm LED 光源照射的 DMSO 溶剂中顺利进行，无需任何额外光催化剂、碱或添加剂即可获得预期的螺环产物 4，产率为 71%。随后，作者在最优条件下对底物适用范围进行了考察。结果显示该反应对丙炔酰胺底物表现出了非常宽广的范围，带有 N-烷基、苯基或 Boc 保护基的酰胺底物均能顺利参与反应，以中等到良好的收率得到目标产物。值得注意的是，被视为竞争性自由基受体的 N-烯丙基和炔丙基基团也与该螺环化过程兼容，尽管收率相对较低。此外，连接在炔基碳原子上的芳环，其不同位置无论带有给电子还是吸电子取代基，均能良好兼容，并以普遍较好的产率得到预期产物。随后研究发现，在氮原子上未活化芳环的邻位和间位引入一个或两个取代基，或将苯环替换为萘环，均可适用于该反应体系，从而以 56–74% 的收率获得相应产物；而对位取代的芳环则不参与反应，仅产生复杂的反应混合物。值得注意的是，源自四氢喹啉和 2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓的环状丙炔酰胺，被证实也适用于该反应。同时，该策略也可以应用于生物活性分子的后期修饰。在标准条件下，几种源自药物和农药分子的丙炔酰胺与 2a 和 3a 顺利反应，以 50-63% 的产率得到了相应产物，充分验证了该反应的潜在应用价值。

图2 丙炔酰胺的底物拓展。

接下来，作者还研究了二级膦氧化合物的适用范围。多种单取代和双取代的二芳基膦氧化物均能顺利参与反应，以 44–82% 的产率得到膦酰基化的螺环产物。此外，萘基和杂环取代的膦氧也是合适的底物，能以中等产率得到相应的产物 54 和 55。值得注意的是，不对称的苄基苯基氧膦能很好地发生此转化，以 69% 的产率和 1.1:1 的非对映选择性得到目标产物 56；而二环己基氧膦、苯基亚膦酸乙酯和亚磷酸二乙酯则不能参与此反应。

图3 二级膦氧化合物的底物拓展。

为了深入了解该反应的机理，作者进行了一系列机理研究实验。首先，自由基捕获实验表明反应可能通过膦自由基途径进行。随后，使用 N-亚硝胺 3e 进行的模型反应得到了 1-苯基哌嗪化合物 58，这为氢原子转移过程提供了证据。KIE 实验表明从 2a 的 P-H 键上攫取氢原子可能是决速步骤。此外，紫外-可见吸收光谱显示，N-亚硝基吗啉 3a 在 390 nm LED 光源下有明显的吸收。最后，光开关实验表明持续的光照对于该自由基螺环化反应的进行是必需的。

图4 机理研究。

基于上述机理研究实验结果和相关文献报道，作者提出了可能的反应机理。首先，N-亚硝基吗啉 3a 在光照下发生 N-NO 键均裂，生成氨基自由基I和稳定的 NO 自由基。随后，氨基自由基 I 从二苯基氧膦 2a 中攫取一个氢原子，生成膦酰基自由基 II，并释放副产物吗啉。接着，膦酰基自由基区域选择性地加成到丙炔酰胺 1a 的三键上，形成烯基自由基中间体 III。该中间体经历分子内去芳构化的 ipso-螺环化，生成环己二烯基自由基 IV。该环己二烯基自由基随后被稳定的 NO 自由基捕获，生成亚硝基中间体 V。该中间体最终通过快速的互变异构，得到目标产物螺环肟 4。

图5 可能的反应机理。

为进一步证明方案的实用价值，作者进行了克级规模反应，并探索了膦酰基肟产物的后续转化。在标准条件下，作者进行了 7 mmol 规模的模型反应，以 70% 的产率得到了 2.28 克的目标产物 4。这表明该反应具有良好的可放大性。此外，产物 4 被证明可进行多样化的衍生转化：包括水解，肟的保护，膦的还原及进一步的硫化，硒化等，都成功以优异的产率获得相应的目标产物。

图6 克量级实验及衍生化。

电子给体-受体型分子 (D-A 型) 已发展成为有机光电材料的有力候选者。同时，有机膦化合物由于其独特的光学性质，在材料科学中应用广泛。基于此，作者尝试了在丙炔酰胺底物的炔基芳环上引入富电子取代基，可以经由该反应生成 D-A 型产物。在紫外-可见吸收光谱和荧光光谱中，12，13，18，21，24 这些化合物均在 310-392 nm 处显示出强吸收，并在 425-507 nm 处有强发射，特别是化合物 18，其最大发射峰在 507 nm，并拥有 165 nm 的斯托克斯位移。由于化合物 18 在二氯甲烷中溶解性良好，但在戊烷中不溶，因此作者使用戊烷作为不良溶剂，在 DCM/戊烷混合体系中研究了18的聚集诱导发射特性。随着 DCM/戊烷混合物中戊烷比例的增加，化合物 18 的荧光颜色逐渐从黄色变为蓝色，并且其固体形式也显示出显著的蓝色荧光，这展现了典型的聚集诱导蓝移发射行为。为提供电子 D-A 结构的证据，作者还探究了化合物 18 经酸碱处理后的荧光变化，证实了电子 D-A 结构对其光物理性质起着关键作用。

图7 电子给体-受体型分子的光电性质研究。

最后作者评估了部分膦酰基肟产物对小鼠乳腺癌细胞 4T1 的抗肿瘤活性。结果表明，该类螺环产物对癌细胞表现出显著的生长抑制作用，预示着其在抗癌药物发现中具有潜在的应用价值。

图8 生物活性实验。

该工作通过自由基反应机制与光化学策略相结合，为非活化芳烃的官能化转化提供了新思路。该方法不仅具备良好的底物适用性和放大可行性，还可实现多种后续转化，为开发新型光电材料与抗肿瘤候选分子提供了重要平台。

Photoinduced dearomative radical spirocyclization/oximation of nonactivated arenes: access to phosphorylated spirocyclic oximes with pH-responsive fluorescence and antitumor activity

Qiming Xu, Miao-Miao, Huaixiang Yang, Huan Min and Wei Ding

Org. Chem. Front., 2026, Advance Article

https://doi.org/10.1039/D6QO00552G

*本文部分内容由AI工具辅助生成，已由作者审核确认。

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