郑州大学刘灶渠等团队Cancer Research!巨噬细胞催生衰老成纤维细胞,揭开结直肠癌化疗耐药核心机制

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结直肠癌常年位列全球高发恶性肿瘤榜单，同时是致死率第二的癌症类型，外科手术联合化疗是现阶段标准一线干预方案，但化疗耐药会大幅削弱治疗效果、缩短患者生存期，是临床亟待攻克的难题。近年研究证实，肿瘤微环境内部各类细胞的交叉通讯，是诱发耐药、推动肿瘤恶化的核心诱因。肿瘤相关巨噬细胞可释放多种细胞因子、趋化因子重塑微环境，促进肿瘤侵袭与药物抵抗；癌症相关成纤维细胞作为间质核心细胞，也能通过多条通路提升癌细胞化疗耐受。细胞衰老本是机体阻断突变细胞增殖的保护机制，但衰老细胞会启动 SASP 分泌程序，释放大量炎症、促瘤因子，反向构建利于肿瘤进展的微环境。现有研究已证实肿瘤细胞、免疫细胞衰老会造成治疗失效，不过癌症相关成纤维细胞存在高度异质性，衰老型 CAFs 在结直肠癌中的功能、调控通路尚不清晰，且行业缺少精准识别衰老 CAFs 的统一标志物，极大限制了相关机制与靶向疗法的探索，基于多组学、动物模型系统解析衰老 CAFs 的上游诱导通路与下游耐药效应，具备重要临床转化价值。

在这项研究中，研究人员联合郑州大学、武汉大学、伦敦大学多机构团队，近日于《Cancer Research》刊发完整研究成果。团队整合 12 种机器学习算法搭建细胞衰老预测模型 CSPM，依托单细胞转录组数据实现衰老型癌症相关成纤维细胞（sCAFs）精准鉴定，临床样本分析证实结直肠癌病灶内 sCAFs 数量越多，患者化疗应答越差、远期预后越不理想。研究人员依托皮下移植瘤、患者来源类器官、类器官异种移植瘤、原位肿瘤四类临床前模型开展功能验证，确认 sCAFs 依靠 SASP 表型诱导化疗抵抗，IL6、CXCL12 是介导耐药的关键分泌分子。空间转录组与多重免疫组化结果显示，分泌 IL1B 的巨噬细胞和携带 IL1R1 受体的 sCAFs 在肿瘤间质紧密相邻，存在直接信号交流；研究构建成纤维细胞特异性 Il1r1 基因敲除小鼠，从基因层面证实巨噬细胞分泌的 IL1B 与成纤维细胞表面 IL1R1 结合后，会诱导 CAFs 进入衰老状态，持续累积的 sCAFs 依靠 SASP 通路最终造成结直肠癌化疗失效，完整理清了巨噬细胞调控基质细胞衰老、介导耐药的完整分子链条。

该系列研究完整阐明了结直肠癌微环境中巨噬细胞、衰老型成纤维细胞的互作致病通路，明确 sCAFs 是调控化疗敏感性、决定患者预后的关键间质细胞亚群，填补了衰老 CAFs 在结直肠癌耐药领域的机制空白。从基础机制层面，研究证实 IL1B-IL1R1 信号轴是巨噬细胞诱导 CAFs 衰老的核心通路，IL6 与 CXCL12 是衰老细胞释放、介导化疗抵抗的核心效应分子，空间共定位证据进一步支撑两类细胞存在稳定、直接的信号交互。从临床转化层面，CSPM 机器学习模型可依托单细胞测序数据快速识别 sCAFs，有望成为评估结直肠癌患者化疗获益、预判预后的新型工具；成纤维细胞 Il1r1 敲除动物实验证明，阻断 IL1B 与 IL1R1 的相互作用能够抑制 CAFs 衰老、逆转肿瘤化疗耐药。该成果提示靶向 IL1B-IL1R1 信号通路、清除衰老基质细胞、抑制 SASP 因子释放三类干预思路，均可用于优化结直肠癌化疗方案，为开发新型联合抗肿瘤疗法提供可靠实验依据，也为后续衰老靶向药物、炎症通路抑制剂的临床应用奠定理论基础。