Adv Sci:郑州大学任志刚团队构建胆管癌粪便菌群诊断模型,并证实假长双歧杆菌减少通过PI3K通路促癌
越来越多的证据表明肠道微生物组在胆管癌（CCA）进展中起作用，但其诊断和治疗潜力尚未完全表征。2026年3月12日，郑州大学任志刚唯一通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“Multicohort Validation of Gut Microbiome Signatures for Cholangiocarcinoma Diagnosis and Functional Characterization of Bifidobacterium Pseudocatenulatum”的研究论文。本研究对来自中国东部、中部和西北部个体的粪便样本（n=785）进行了宏基因组测序。CCA患者的肠道菌群失调特征表现为短链脂肪酸产生菌减少，而潜在致病菌富集。基于物种水平标志物构建的诊断模型表现优于基于通路的模型，在发现队列中曲线下面积（AUC）分别达到98.63%和99.42%，并在跨区域验证中表现稳健（AUC=80.89%、80.43%）。该模型可有效区分CCA与肝细胞癌（AUC=97.86%）、肝纤维化（AUC=98.73%）及非酒精性脂肪肝（平均AUC=96.86%）。对涵盖31项研究、11种疾病、共6847例样本的公共数据集分析显示，模型具有中等疾病特异性，且受不同疾病间生物标志物重叠的影响。机制上，假长双歧杆菌减少可促进CCA进展，该过程与PI3K‑AKT‑mTOR通路抑制相关。综上，本研究支持粪便宏基因组特征可作为CCA无创辅助诊断手段，并为具有保护作用的候选肠道微生物提供了功能学证据。
胆管癌（CCA）是第二常见的原发性肝癌，近年来胆管癌的患病率和死亡率均有所增加。CCA呈散发性，危险因素存在地域差异。但大多数确诊CCA 的患者并未发现明确诱因。由于早期CCA 缺乏有效诊断工具与特异性临床症状，多数患者确诊时已处于晚期。被视为唯一根治性手段的手术切除仅适用于20%–30%的CCA患者，术后复发率高，目前患者预后仍较差。因此，发掘新的潜在治疗靶点、建立无创诊断工具对改善CCA患者预后具有重要意义。肠道微生物组已被证实参与多种肝胆疾病的发生发展。“胆道‑肠循环” 与 “肝‑肠微生物轴” 与肝胆及肠道功能密切相关。肝脏通过胆道将胆盐与抗菌分子转运至肠道，控制细菌过度生长并维持肠道菌群平衡。胆盐作为重要信号分子，可通过受体调控肝脏内胆汁酸合成、糖代谢、脂代谢及膳食能量利用等过程。因此，肠道菌群失调可促进肝病的发生发展。另一方面，研究表明肠道菌群失调是CCA 多种独立危险因素的共同特征。因此，揭示肠道微生物组在CCA 发生发展中的作用，对CCA 的精准防治具有重要临床意义。胆管癌因其解剖位置、生长方式及缺乏明确诊断标准而难以诊断。尽管新型诊断生物标志物不断被发现与报道，但仍存在诸多局限。肝活检是CCA诊断的金标准，但其为有创操作，部分情况下无法实施。因此，亟需开发新型无创CCA诊断生物标志物。肠道微生物组已作为生物标志物应用于多种疾病。本团队前期研究基于30个肠道微生物标志物构建了肝细胞癌（HCC）诊断模型，并在中国不同地区完成跨区域验证。已有多项研究采用16SrRNA测序探讨CCA患者肠道菌群改变。这些开创性研究为基于微生物组的诊断提供了初步证据，但存在样本量小、单中心设计、属水平分类分辨率、缺乏独立跨区域验证等局限。基于多区域大样本宏基因组数据建立稳健诊断模型并开展严格外部验证，仍是亟待解决的需求。除构建诊断模型外，系统评估疾病特异性及对关键微生物进行功能验证是实现临床转化的必要步骤，而这些在CCA领域尚未开展。假长双歧杆菌通过抑制PI3K‑AKT‑mTOR通路抑制CCA进展（摘自Advanced Science ）
本研究对中国华东、华中、西北 3 个不同地域共 785 名受试者的肠道微生物宏基因组特征进行了分析。通过鸟枪法宏基因组测序，实现了物种水平分辨率与全面功能通路分析。研究在多个独立跨区域队列中构建并验证了无创诊断模型，评估其区分 CCA 与 HCC、肝纤维化的能力，并利用涵盖 31 项研究、11 种疾病、共 6847 例样本的公共数据集评估疾病特异性。最后，对 CCA 关键菌群进行功能验证与机制探索。https://doi.org/10.1002/advs.202517658
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