IF 48.5!恭喜郑州大学校长李蓬院士联合北大最新“国自然”研究登顶《Nature》!
磷脂翻转受阻→脂滴在ER腔内堆积→加速脂肪性肝炎。
CLCC1识别膜失衡→招募TMEM41B激活磷脂翻转
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发表期刊：Nature
发表时间：2026年2月25日
内质网是脂质合成与分泌的核心枢纽，但其跨膜磷脂转运机制，特别是如何维持脂质稳态以避免代谢性疾病，尚不明确。
综合利用基因编辑、冷冻电子断层扫描、体外功能重建及蛋白质结构预测，结合多组学整合与遗传关联分析，发现ER膜蛋白CLCC1通过促进磷脂翻转酶TMEM41B介导的跨膜磷脂翻转，调控脂蛋白的生物合成与分泌。
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《磷脂双层均衡：
CLCC1介导的内质网稳态调控与脂代谢》
研究团队发现，当肝细胞中关键蛋白TMEM41B缺失后，原本游离的脂滴竟被内质网（ER）的膜整个“吞”了进去，形成一种巨大的“膜包油”结构（gelDs）。
图1.CLCC1或TMEM41B缺失
可触发基因相关疾病（geLDs）
通过三维成像【图1b】可见，正常细胞中脂滴紧挨内质网；而TMEM41B缺陷细胞中，脂滴则被内质网紧紧包裹。
这种异常源于内质网膜内外两层脂质分布不均。细胞通过生成巨大脂滴来缓解膜的压力【图1i】。
对这些脂滴的蛋白质分析发现，它们几乎不含常规脂滴标记蛋白（如PLIN2），反而富集了大量内质网自身蛋白【图1e】。
这种异常脂滴成了宝贵的“探针”。将脂滴富集蛋白与已知调控网络比对后，研究人员锁定了一个此前功能未知的蛋白——CLCC1。
图1.CLCC1或TMEM41B缺失
可触发基因相关疾病（geLDs）
当“敲除”CLCC1基因后，细胞完美复制出与TMEM41B缺失时一模一样的“膜包油”现象【图1l】。
进一步实验证实，CLCC1与TMEM41B是“物理搭档”。人类遗传学数据也显示，CLCC1基因变异与血液中“坏胆固醇”水平显著相关【图2c】。
那么，CLCC1是如何工作的？研究团队发现，它扮演着一个关键的“调度员”角色。
当内质网膜出现脂质失衡时，CLCC1迅速聚集到“不平衡”区域，并“召唤”它的搭档——磷脂翻转酶TMEM41B【图3d】。
体外实验证明，CLCC1本身没有翻转能力，但与TMEM41B“组队”后，却能大幅提升其效率【图3j】。
这解释了为何缺乏CLCC1会导致脂蛋白组装与分泌受阻。
如果这种平衡在肝脏这个“脂质加工厂”中被打破，后果是什么？答案是：一场严重的代谢风暴。
在敲除CLCC1的小鼠模型中，仅4周肝脏就出现严重脂肪性肝炎（MASH），肝脏苍白肿大，甚至能浮在水面上【图4a, c】。
电镜显示，肝细胞被大量凝胶状脂滴充斥，负责运输脂质的“货运火车”VLDL完全消失【图4f, g】。
同时敲掉CLCC1和TMEM41B，病情并未加重【图4h】，证明它们在细胞内处于同一“生产线”。
研究最后，科学家探索了CLCC1在应对代谢应激时的角色。
在高脂饮食或肥胖小鼠的肝脏中，CLCC1蛋白水平显著下降【图5g】，暗示它在代谢压力下是“脆弱”的。
当在肥胖小鼠肝脏中“重新补充”CLCC1后，脂肪堆积和肝损伤指标都得到显著改善【图5j, k】。
这一结果不仅印证了CLCC1在脂质稳态中的核心地位，更揭示了它作为潜在“治疗靶点”的价值。
本研究揭示了CLCC1协同TMEM41B维持ER膜磷脂平衡的核心功能，其缺失会引发磷脂失衡与脂质异常堆积，加速代谢相关脂肪性肝炎的病理进程，为干预代谢性疾病提供了新靶点！
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