郑州大学开发仿生病毒样囊泡平台,精准递送STING激动剂,攻克肿瘤免疫治疗难题!

近年来，STING激动剂作为激活抗肿瘤免疫的潜力分子备受关注，但其临床转化长期受困于两大瓶颈：递送效率低和非特异性激活导致的T细胞耗竭与毒性反应。针对这一挑战，郑州大学第一附属医院杨建军教授与郑州大学药学院史进进教授的研究团队联合开发了一种高保真登革热病毒仿生囊泡（CDN@VLP）平台，成功实现了STING激动剂向树突状细胞（DC）的高效、精准胞质递送。相关研究成果发表于 Advanced Materials (中科院1区IF 26.8)。

该研究的关键创新在于利用登革热病毒天然趋向未成熟DC的特性，构建了无病毒基因组、仅保留包膜蛋白（E蛋白）的病毒样颗粒（VLP）。通过电穿孔将STING激动剂CDN装载入VLP内部，研究团队获得了高度稳定的仿生递送系统。体外与体内实验表明，CDN@VLP通过DC表面DC-SIGN受体介导的内吞作用进入细胞，并利用E蛋白在酸性内体中的构象变化实现高效内体逃逸，将CDN精准释放至胞质。

图1. 设计策略

与传统的脂质纳米粒相比，CDN@VLP将DC特异性摄取效率提升了1.9倍，同时将T细胞中的非特异性摄取降低了14.8倍。在黑色素瘤小鼠模型中，该系统仅用游离CDN四十分之一的剂量即可实现同等抗肿瘤疗效。此外，研究团队系统筛选了四种登革热血清型来源的VLP，发现基于血清型3构建的VLP3对1型常规树突状细胞（cDC1）的靶向效率最高，结合亲和力最强，并显著提升了IFN-β分泌（较脂质体组提高4.6倍）。

进一步的转录组学分析揭示，CDN@VLP3可显著上调趋化因子XCL1、CCL4和CCL5的表达，促进cDC1向肿瘤组织募集，形成“招募-摄取-激活”的正反馈环路。该平台还展现出良好的淋巴结靶向能力和系统给药潜力，与抗PD-1免疫检查点抑制剂联合应用时，显著增强了对远端肿瘤的抑制作用，且未引起明显肝毒性或体重下降。

研究团队指出，该仿生病毒平台通过模拟病毒的自然感染路径，实现了STING激动剂在细胞亚型水平的精准激活，有效破解了传统疗法中“高效与特异不可兼得”的困境。该策略不仅为STING激动剂的临床应用提供了新路径，也为未来开发靶向DC的疫苗或核酸药物递送系统奠定了结构基础。

通讯作者介绍

杨建军，主任医师，教授，博士研究生生导师，郑州大学第一附属医院麻醉与围手术期及疼痛医学部主任，江苏省人民医院麻醉与围术期医学科主任。中国精准医学学会常务理事、中国神经科学学会理事、中国老年医学学会理事，中国神经科学学会麻醉与脑功能分会副主委、中国老年医学会麻醉分会副会长、中华医学会麻醉学分会常务委员、中国医学装备学会麻醉学分会秘书长等。国家自然科学基金、英国国家科研与创新署（UKRI）、法国国家科研署（ANR）及荷兰科学研究会（NWO）评审专家。Journal of Anesthesia and Translational Medicine杂志主编，发表SCI论文370篇，200种SCI期刊审稿专家。

史进进，郑州大学药学院教授，博士生导师，河南省肿瘤重大疾病靶向治疗与诊断重点实验室副主任、药学院药物创新与转化研究所主任、河南省生物工程研究中心副主任。国家优青，河南省杰青获得者，河南省高校创新团队负责人，中原青年拔尖人才，河南省高层次人才，河南省高校科技创新人才，河南省药品监督管理局、市场管理局外聘专家。一直从事药剂学领域研究，主要包括基于活细胞的药物递送体系靶向治疗研究；吸入式药物递送系统研究；高效透皮药物递送系统研究。主持国家、省部级项目18项。获河南省科学技术进步奖一等奖（排名2）、河南省教育厅科技成果一等奖（3项）等。以第一作者或通讯作者在Sci. Adv.、Nature. Commun.、Adv. Mater.等高质量期刊发表SCI论文90余篇，授权国家发明专利10项，合作开发转化1项。任中国颗粒学会青年理事、河南省药学会常务理事、河南省药学会药剂专委会主任委员等。

本文作者：Z.L.

责任编辑：Y.Z.

文章题目：Bioinspired Engineered Virus-Mimetic Vesicles forEnhanced Cytosolic Delivery of STING Agonists IntoDendritic Cells

文章链接：https://doi.org/10.1002/adma.202520019