张振中院长领衔!郑州大学「国家优青」史进进Science子刊 | 柔软型两性离子胶束用于高效递送吸入式尼达尼布以治疗特发性肺纤维化!

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性、不可逆的间质性肺疾病，全球约500万人受累，确诊后中位生存期仅为3–5年。目前唯一获FDA批准的药物吡非尼酮和尼达尼布（Nint）口服生物利用度低、肺靶向性差，需高剂量给药从而导致全身副作用和经济负担。

吸入疗法虽能提高局部药物浓度、降低剂量和全身毒性，但气道粘液作为黏附与空间双重屏障，严重阻碍药物递送。传统粘液穿透纳米载体（MPNs）多聚焦于调节粒径、表面电荷等物理化学性质，但仍难以克服体内粘液致密异质结构的限制。

近年来，纳米粒的机械性能（如柔软度）在穿越生物屏障间隙中的作用备受关注，但如何协同优化其物理化学与机械性能仍是关键挑战。

图1 粘液穿透性胶束的优化过程示意图

郑州大学史进进、路翔、张振中团队开发了一种柔软型两性离子胶束（DSPE‑Azo‑PCB，简称DAB），用于高效递送吸入式尼达尼布以治疗特发性肺纤维化。

研究首先证实由DSPE‑PCB构成的两性离子胶束（DB）具有超低临界胶束浓度（CMC）、低粘蛋白吸附和高载药量等优异物理化学性质，利于粘液渗透。通过引入构象适应性偶氮苯（Azo）间隔基，进一步制备出DAB胶束，其在保持PCB表面性质的同时，杨氏模量降低至DB的1/3，机械柔软度显著提高。通过调节DB与DAB的自组装比例，构建了具有可调变形能力（1–40倍）的胶束库。

在肺纤维化小鼠模型中，DAB胶束在呼吸道粘液中的滞留半衰期比DB胶束缩短近4倍，肺组织药物积累显著增加，且对呼吸道无刺激。该研究首次通过协同优化胶束的物理化学与机械性能，实现了高效的粘液穿透，为吸入制剂开发提供了新思路。

图2 DAB胶束在粘液中的扩散性能及其机械柔软性

该项研究通过系统比较不同胶束的粘液渗透行为，发现尽管表面组成相似，但其渗透能力存在显著差异。在具有良好物理化学性质的两性离子DB胶束基础上，引入偶氮苯结构制得的DAB胶束，凭借其更低的杨氏模量（更高的机械柔软度），展现出优于DB的粘液穿透性能。通过调控DB与DAB比例，成功构建了机械性能可调的胶束库，其中DAB比例越高，胶束越柔软，在粘液中的扩散能力越强。

动物实验表明，DAB胶束能快速穿透粘液屏障，在肺实质中分布更深，显著提高尼达尼布的肺组织浓度，并有效降低其在气道粘液中的滞留时间。在博来霉素诱导的IPF小鼠模型中，DAB@Nint胶束表现出剂量依赖性的抗纤维化效果，最佳剂量（1.0 mg/kg）能显著改善肺组织病理、降低胶原沉积、恢复肺功能，且长期吸入显示良好的生物相容性与安全性。

该工作通过整合胶束的物理化学与机械性能，为设计高效吸入递药系统提供了新范式，但仍需进一步阐明偶氮苯结构影响胶束力学性质与粘液穿透的具体分子机制。

Binghua Wang et al., A softness zwitterionic micelles efficiently deliver inhaled nintedanib by enhancing airway mucus penetration. Sci. Adv.12, eady1030(2026). DOI:10.1126/sciadv.ady1030 

👉 点击阅读原文，立即下单！