研究背景
轴手性中环骨架（MSRs）因其兼具结构刚性与构象柔性，在药物化学、材料科学和不对称催化等领域具有重要应用价值。现有催化不对称合成策略主要依赖预先构建的环状底物（如动力学拆分和合成后修饰），限制了结构多样性；而直接环化方法大多基于离子型路径，需底物预先官能团化以满足严格电子匹配要求。近年来，自由基级联环化在构建五、六元环方面取得显著进展，但将其应用于轴手性MSRs仍面临挑战：中环关环缓慢且熵不利，与快速进行的自由基加成存在动力学不匹配，压缩了催化剂控制立体选择性的时间窗口，且氧化条件下易发生非选择性背景离子环化。因此，发展无需底物预官能团化、兼容非极化烯烃的自由基级联策略构建轴手性MSRs具有重要意义。近日，郑州大学贾师琦、蓝宇团队在Angewandte Chemie International Edition期刊上发表了题为“Enantioselective Radical Cascade Cyclization to Axially Chiral Medium-Sized Lactones”的论文。开发了一种协同光氧化还原/手性铜催化的不对称自由基级联环化反应，以非极化烯烃和氟烷基卤化物为原料，通过单电子转移（SET）生成烷基自由基，随后对烯烃进行自由基加成并通过C–O键形成完成七元环内酯的构建。手性铜催化剂通过羧酸根配位与底物结合，建立了明确且构象偏置的手性环境，实现了对自由基捕获和环化过程的高效立体控制。该反应以高达83%的产率、96%的对映选择性和>20:1的非对映选择性获得轴手性中环内酯产物。研究还通过生物活性分子的后期官能团化展示了合成实用性，并结合理论计算揭示了立体决定步骤发生在C–O键形成阶段，热力学驱动的中心到轴手性传递机制确保了七元环中轴手性的稳定。
突破离子型路径的底物限制：采用自由基级联策略，以商业可得的烷基卤化物为自由基前体，无需底物预先官能团化，兼容非极化烯烃，有效规避了传统离子环化对严格电子匹配和极性约束的依赖。
高立体控制效率：通过羧酸根配位的手性铜配合物建立构象偏置的手性口袋，实现了高达96% e.e.和>20:1 d.r.的优异立体选择性，所有产物均为单一非对映异构体。
阐明立体决定机制：理论计算与IGMH分析表明，立体决定步骤为自由基取代介导的C–O键形成过程，而非传统的氧化加成路径； favored过渡态中配体与二氟甲基取代基之间的空间排斥（H–H距离2.0 Å）是导致选择性差异的关键因素。
热力学驱动的中心到轴手性传递：尽管七元环通常具有较低的轴翻转能垒，本研究通过计算揭示了热力学驱动的中心到轴手性传递机制（ΔG‡ = 1.1 kcal/mol），该机制通过锁定构象将中心手性信息传递至轴手性，从而稳定了中环骨架的轴手性。
广泛的底物适用性与合成实用性：反应兼容多种氟烷基卤化物（甲基、乙基、苄基酯等）、酰胺底物以及不同取代模式的烯烃；成功实现了天然产物（如薄荷醇、葑醇、α-萜品醇）和药物分子（如苯佐卡因、胆固醇衍生物）的后期官能团化，并完成了克级规模合成（2.846 g产物，95% e.e.）。
该研究通过协同光氧化还原与手性铜催化，成功实现了不对称自由基级联环化反应，为轴手性中环内酯的构建提供了一种高效、通用的新策略。该方法以商业可得的氟烷基卤化物和非极化烯烃为原料，突破了传统离子型环化对底物预官能团化和严格电子匹配的依赖，在温和条件下以优异的产率和对映选择性（up to 83% yield, 96% e.e., >20:1 d.r.）构建了含多重手性元素的中环骨架。机理研究表明，C–O键形成步骤为立体决定步骤，且热力学驱动的中心到轴手性传递机制有效稳定了七元环的轴手性。该工作不仅拓展了自由基化学在轴手性中环合成中的应用边界，也为相关生物活性分子的后期修饰提供了新工具。未来研究可进一步拓展该策略至八元及更大环系、探索非氟烷基自由基前体的适用性，并结合连续流光化学等技术提升反应效率，推动轴手性中环化合物在药物发现和材料科学中的实际应用。
Y. Hao, J. Chen, N. Hu, et. al., Enantioselective Radical Cascade Cyclization to Axially Chiral Medium-Sized Lactones, Angew. Chem. Int. Ed., 2026, e3596438.
链接：https://doi.org/10.1002/anie.3596438以上内容均为小编个人观点，仅供参考，如有不当之处，敬请批评指正！
10个月宝宝每天需要喝多少奶粉？
